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1. 9.1.1 HIV/HBV重複感染患者

   本剤のみの投与は避けること。薬剤耐性HIVが出現する可能性がある。

2. 9.1.2 腎機能障害のリスクを有する患者

   血清リンの検査も実施すること。,,,,,

高い血中濃度が持続するおそれがある。,,,,,

1. 9.3.1 非代償性肝硬変患者

   非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。テノホビルはサルにおいて胎盤を通過することが認められているが、胎児組織への蓄積は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。テノホビルのヒト乳汁への移行が報告されている¹⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

本剤は、主として腎臓から排泄されるが、一般に高齢者では生理機能が低下しているため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 *腎不全等の重度の腎機能障害（頻度不明）

   腎機能不全、腎不全、急性腎障害、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症又は腎炎等の重度の腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行う等観察を十分に行い、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。,,,,,

2. 11.1.2 乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）
3. 11.1.3 膵炎（頻度不明）

   血中アミラーゼ、リパーゼ、血中トリグリセリド等の検査値の上昇がみられ、膵炎と診断された場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

1. 15.2.1 マウスを用いたがん原性試験（2年間）において、臨床用量における全身曝露量（日本人健康成人男性）の23倍で雌に肝細胞腺腫が高頻度に発現したとの報告がある。
2. 15.2.2 In vitro遺伝毒性試験では、細菌を用いる復帰突然変異試験の一菌株で不確か（equivocal）、マウスリンフォーマTK試験及び不定期DNA合成試験でそれぞれ陽性及び弱陽性を示したが、in vivoマウス小核試験では陰性であった。

健康成人男性に本剤300mgを空腹時に経口投与した場合、本剤の活性成分であるテノホビルの血清中濃度は1.2±0.5時間後に最高値に達し、Cmax及びAUCはそれぞれ212±43ng/mL及び2197±516ng・hr/mLであった。テノホビルの消失は二相性を示し、最終相の半減期は15.1±2.3時間であった²⁾。
健康成人に本剤300mgを空腹時に経口投与した場合、テノホビルの血清中濃度はそれぞれ1.0±0.4時間後に最高値に達し、Cmax及びAUCは、それぞれ296±90ng/mL及び2287±685ng・hr/mLであった（外国人データ）。
テノホビルの薬物動態は、本剤の投与量が75～600mgの範囲において用量に比例し、また、反復投与による影響を受けなかった（外国人データ）。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に本剤300mgを軽食とともに経口投与した時の血清中テノホビルの全身曝露量は空腹時投与と同程度であったものの、健康成人に本剤300mgを高脂肪食（食事内容：1055kcal、脂肪54%）摂取後に単回経口投与した時の血清中テノホビルのAUC_（0-t）は空腹時に比べて約40%、Cmaxは約14%上昇した（外国人データ）。

2. 16.2.2 バイオアベイラビリティ

   HIV患者に本剤300mgを空腹時に投与した時の経口バイオアベイラビリティは25%であった（外国人データ）。

テノホビル1.0mg/kg及び3.0mg/kg静脈内投与後の定常状態での分布容積は、それぞれ1.3±0.6L/kg及び1.2±0.4L/kgであった（外国人データ）。テノホビルのヒト血漿及び血清蛋白結合率（in vitro）は、0.01～25μg/mLのテノホビル濃度範囲においてそれぞれ0.7%未満及び7.2%未満であった。

In vitro試験から、テノホビル ジソプロキシル及びテノホビルはいずれもチトクロームP450の基質ではないことが示されている。

テノホビルを静脈内投与した場合は、投与量の70～80%が未変化体として尿中に排泄された（外国人データ）。テノホビルは、糸球体濾過と尿細管への能動輸送により腎排泄される。また、健康成人男性に本剤300mgを空腹時に経口投与した時、投与後48時間までのテノホビルの尿中排泄率は24±4%であり、腎クリアランス（CLr）は287±64mL/minであった²⁾。

1. 16.6.1 腎機能低下者

   腎機能低下者を対象に、本剤300mgを単回投与した場合、クレアチニンクリアランス（CLcr）が50mL/min未満の患者あるいは透析を必要とする末期腎不全患者において、テノホビルのCmax及びAUCが上昇した（表1）（外国人データ）。

   表1　腎機能低下を有する患者に本剤300mgを単回経口投与した後の血清中テノホビルの薬物動態パラメータ

   CLcr （mL/min）	例数	Cmax （ng/mL）	AUC（0-inf） （ng・hr/mL）	CL/F （mL/min）	CLr （mL/min）
   ＞80	3	335.5±31.8	2184.5 ±257.4	1043.7±115.4	243.5±33.3
   50～80	10	330.4±61.0	3063.8 ±927.0	807.7±279.2	168.6±27.5
   30～49	8	372.1±156.1	6008.5 ±2504.7	444.4±209.8	100.6±27.5
   ＜30 （12～28）注1）	11	601.6±185.3	15984.7 ±7223.0	177.0±97.1	43.0±31.2
   末期腎不全 患者 （透析前）	9	1061±252.8	44900.8 ±12956.8注2）	－	－
   末期腎不全 患者 （透析後）	8	904.5±326.3	15768.1 ±5366.3注2）	－	－
   Mean±SD 注1）CLcrが10mL/min未満で、透析を行っていない患者における薬物動態は検討されていない。 注2）AUC（0-t）

   なお、血液透析による除去率は54%で、本剤300mg単回投与時には4時間の血液透析により投与量の約10%が除去された。,,,,,,

In vitro試験において、in vivoにおいて認められる濃度よりもはるかに高濃度（約300倍）において、テノホビルはヒトチトクロームP450分子種（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2E1又はCYP1A1/2）を阻害しなかったが、テノホビル ジソプロキシルはCYP1A1/2をわずかに（6%）阻害した。また、テノホビル ジソプロキシルはPgp及びBCRPの、テノホビルはOAT1、OAT3及びMRPの基質であり、テノホビル ジソプロキシルはMRP、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2及びMATE1を、テノホビルはPgp、MRP、BCRP、OAT3、OCT2及びMATE1を介した輸送を阻害しないと考えられた。

1. 16.7.1 ジダノシン

   テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とジダノシンを併用投与した時、ジダノシンのAUC及びCmaxがそれぞれ60%及び64%上昇した。本剤の薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。

2. 16.7.2 ロピナビル・リトナビル

   テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とロピナビル・リトナビルを併用投与した時、テノホビルのAUC、Cmax及びCminがそれぞれ32%、15%及び51%上昇した。ロピナビル及びリトナビルの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。

3. 16.7.3 レジパスビル・ソホスブビル

   *TDF含有製剤として、エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩^注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ98%及び79%上昇した。エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩^注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ40%及び32%上昇した。アタザナビル、リトナビル及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩^注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ35%及び47%上昇した。ダルナビル、リトナビル及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩^注）とレジパスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ50%及び64%上昇した。レジパスビル及びソホスブビルの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。
   注）TDF含有製剤として、エファビレンツ・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩600・200・300mgを1日1回、エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・25・300mgを1日1回、アタザナビル300mg、リトナビル100mg及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・300mgをそれぞれ1日1回又はダルナビル800mg、リトナビル100mg及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・300mgをそれぞれ1日1回、レジパスビル・ソホスブビル90・400mgと併用投与した。

4. 16.7.4 ベルパタスビル・ソホスブビル

   *TDF含有製剤として、エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩^注）とベルパタスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ40%及び44%上昇した。また、ラルテグラビル及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩^注）とベルパタスビル・ソホスブビルを併用投与した時、テノホビルのAUC及びCmaxがそれぞれ40%及び46%上昇した。ベルパタスビル及びソホスブビルの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。
   注）TDF含有製剤として、エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・25・300mgを1日1回、又はラルテグラビル400mgを1日2回及びエムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩200・300mgを1日1回、ベルパタスビル・ソホスブビル100・400mgと併用投与した。

5. 16.7.5 アタザナビル

   テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩とアタザナビルの併用により、アタザナビルのAUC、Cmax及びCminがそれぞれ25%、21%及び40%低下し、テノホビルのAUC、Cmax及びCminがそれぞれ24%、14%及び22%上昇した（外国人データ）。

6. 16.7.6 その他の薬剤

   アバカビル、サキナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、インジナビル、エファビレンツとの併用により、テノホビルの薬物動態に変化はみられなかった。本剤との併用により、アバカビル、ノルゲスチメート・エチニルエストラジオール、リバビリン、サキナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、インジナビル、エファビレンツの薬物動態に変化はみられなかった（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（LOC115409試験）

   核酸アナログ製剤未治療の代償性B型慢性肝疾患患者を対象とした第Ⅲ相、多施設共同、ランダム化、実薬対照、二重盲検、並行群間比較試験並びにオープンラベル試験で、二重盲検下で本剤300mg又はエンテカビル0.5mgを1日1回、24週時まで投与し、引き続き非盲検下でそれぞれ48週時まで投与した。24週時及び48週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表1に示す。なお、48週時までにHBs抗原の消失は認められなかったが、48週時のHBs抗原の投与前値からの平均変化量（標準偏差）は－0.208（0.4625）log₁₀IU/mLであった。

   表1　LOC115409試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果

   	LOC115409（109例）
   評価時点	24週時	48週時
   投与前HBe抗原	陽性及び陰性
   投与前平均HBV-DNA値±標準偏差（log10 copies/mL）	7.00±1.498（109例）
   HBV-DNAの投与前値からの平均変化量±標準偏差 （log10 copies/mL）	－4.57±1.122 （109例）	－4.86±1.353 （109例）
   HBV-DNA陰性化率注1）	54%（59/109）	77%（84/109）
   ALT正常化率注2）	70%（58/83）	75%（62/83）
   セロコンバージョン率注3）	0%（0/43）	9%（4/43）
   注1）2.1 log10 copies/mL（コバスTaqMan HBV「オート」v2.0の定量下限）未満 注2）投与前にALT値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象 注3）HBe抗原の消失かつHBe抗体の出現

   48週時までの副作用発現頻度は20%（22/109例）であった。主な副作用は、血中クレアチニン増加3%（3/109例）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、アミラーゼ増加、リパーゼ増加、傾眠及び悪心 各2%（2/109例）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（GS-US-174-0102試験）

   主に核酸アナログ製剤未治療の代償性B型慢性肝疾患患者を対象とした第Ⅲ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、二重盲検下で本剤300mg又はアデホビル10mgを1日1回、48週間投与した後、非盲検下で全例に本剤300mgを192週間投与した。48週時及び240週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表2に示す。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は240週時点で認められていない。また、肝生検結果において、投与前に肝硬変（Ishak線維化スコアが5以上）であった患者の73.4%（69/94例）が240週時に肝硬変の病期ステージから回復（Ishak線維化スコアが4以下に改善）した（GS-US-174-0102及び0103試験の併合データ）。

   表2　GS-US-174-0102試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果

   	GS-US-174-0102注4）
   評価時点	48週時（250例）	240週時（375例）
   投与前HBe抗原	陰性
   投与前平均HBV-DNA値±標準偏差（log10 copies/mL）	6.86±1.308（250例）
   HBV-DNAの投与前値からの平均変化量±標準偏差（log10 copies/mL）	－4.57±1.347 （241例）	－4.65±1.294 （295例）
   HBV-DNA陰性化率注1）	91.2%（228/250）	98.6%（291/295）
   ALT正常化率注2）	76.3%（180/236）	85.2%（236/277）
   セロコンバージョン率注3）	－	－
   注1）169 copies/mL（Roche COBAS TaqMan HBV Testの定量下限）未満 注2）投与前にALT値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象 注3）HBe抗原の消失かつHBe抗体の出現 注4）ラミブジン又はエムトリシタビン前治療例を17.2%含む

   48週時までの副作用発現頻度は16.8%（42/250例）であった。主な副作用は、悪心3.2%（8/250例）、頭痛2.8%（7/250例）及び疲労2.0%（5/250例）であった。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（GS-US-174-0103試験）

   主に核酸アナログ製剤未治療の代償性B型慢性肝疾患患者を対象とした第Ⅲ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、二重盲検下で本剤300mg又はアデホビル10mgを1日1回、48週間投与した後、非盲検下で全例に本剤300mgを192週間投与した。48週時及び240週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表3に示す。240週時までにHBs抗原の消失及びセロコンバージョンがそれぞれ23例及び18例に認められ、それらのカプラン・マイヤー推定に基づく割合は10.8%及び8.9%であった。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は240週時点で認められていない。

   表3　GS-US-174-0103試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果

   	GS-US-174-0103注4）
   評価時点	48週時（176例）	240週時（266例）
   投与前HBe抗原	陽性
   投与前平均HBV-DNA値±標準偏差（log10 copies/mL）	8.64±1.076（176例）
   HBV-DNAの投与前値からの平均変化量±標準偏差（log10 copies/mL）	－6.17±1.067 （160例）	－6.30±1.141 （165例）
   HBV-DNA陰性化率注1）	68.8%（121/176）	96.6%（169/175）
   ALT正常化率注2）	68.0%（115/169）	73.4%（124/169）
   セロコンバージョン率注3）	20.9%（32/153）	40.2%（66/164）
   注1）169 copies/mL（Roche COBAS TaqMan HBV Testの定量下限）未満 注2）投与前にALT値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象 注3）HBe抗原の消失かつHBe抗体の出現 注4）ラミブジン又はエムトリシタビン前治療例を4.5%含む

   48週時までの副作用発現頻度は30.7%（54/176例）であった。主な副作用は、悪心8.5%（15/176例）及び疲労5.1%（9/176例）であった。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（LOC115912試験）

   ラミブジン+アデホビル、エンテカビル、エンテカビル+アデホビルに効果不良の代償性B型慢性肝疾患患者を対象とした第Ⅲ相、多施設共同、オープンラベル試験で、前治療薬がラミブジン+アデホビルの患者にはラミブジン100mgと本剤300mgを、エンテカビル又はエンテカビル+アデホビルの患者にはエンテカビル0.5mgと本剤300mgを1日1回併用投与した。24週時及び48週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表4に示す。
   48週時までにHBs抗原の消失は認められなかったが、48週時のHBs抗原の投与前値からの平均変化量（標準偏差）は－0.313（0.3402）log₁₀ IU/mLであった。なお、48週時におけるHBV-DNAの投与前値からの平均変化量（標準偏差）は、前治療がラミブジン+アデホビルでは－2.88（1.357）log₁₀ copies/mL、エンテカビルでは－4.33（2.079）log₁₀ copies/mL、エンテカビル+アデホビルでは－2.66（0.505）log₁₀ copies/mLであり、48週時におけるHBV-DNA陰性化率は、前治療がラミブジン+アデホビルでは69%（9/13例）、エンテカビルでは40%（4/10例）、エンテカビル+アデホビルでは73%（8/11例）であった。

   表4　LOC115912試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果

   	LOC115912（34例）
   評価時点	24週時	48週時
   投与前HBe抗原	陽性及び陰性
   投与前平均HBV-DNA値±標準偏差（log10 copies/mL）	5.57±1.739（34例）
   HBV-DNAの投与前値からの平均変化量±標準偏差 （log10 copies/mL）	－3.09±1.432 （34例）	－3.26±1.586 （34例）
   HBV-DNA陰性化率注1）	59%（20/34）	62%（21/34）
   ALT正常化率注2）	60%（9/15）	53%（8/15）
   セロコンバージョン率注3）	0%（0/28）	0%（0/28）
   注1）2.1 log10 copies/mL（コバスTaqMan HBV「オート」v2.0の定量下限）未満 注2）投与前にALT値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象 注3）HBe抗原の消失かつHBe抗体の出現

   48週時までの副作用発現頻度は32%（11/34例）であった。主な副作用は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加9%（3/34例）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加6%（2/34例）であった。

5. 17.1.5 海外第Ⅱ相試験（GS-US-174-0106試験）

   アデホビル投与中に持続的なウイルス増殖を認めた代償性B型慢性肝疾患患者を対象とした第Ⅱ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、本剤300mgを1日1回、168週間単独投与した。48週時及び168週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表5に示す。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は168週時点で認められていない。

   表5　GS-US-174-0106試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果

   	GS-US-174-0106（53例）
   評価時点	48週時	168週時
   投与前HBe抗原	陽性及び陰性
   投与前平均HBV-DNA値±標準偏差（log10 copies/mL）	6.06±1.430（53例）
   HBV-DNAの投与前値からの平均変化量±標準偏差（log10 copies/mL）	－3.58±1.290 （52例）	－3.79±1.305 （44例）
   HBV-DNA陰性化率注1）	75.5%（40/53）	80.4%（41/51）
   ALT正常化率注2）	40.7%（11/27）	68.0%（17/25）
   セロコンバージョン率注3）	5.3%（2/38）	13.5%（5/37）
   注1）169 copies/mL（Roche COBAS TaqMan HBV Testの定量下限）未満 注2）投与前にALT値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象 注3）HBe抗原の消失かつHBe抗体の出現

   168週時までの副作用発現頻度は28.3%（15/53例）であった。主な副作用は、頭痛及び無力症 各5.7%（3/53例）であった。

6. 17.1.6 海外第Ⅲ相試験（GS-US-174-0121試験）

   核酸アナログ製剤既治療のラミブジン耐性を有する代償性B型慢性肝疾患患者を対象とした第Ⅲ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、本剤300mgを1日1回、240週間単独投与した。96週時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表6に示す。なお、本剤に対する耐性ウイルスの出現は96週時点で認められていない。

   表6　GS-US-174-0121試験でのウイルス学的、生化学的及び血清学的効果

   	GS-US-174-0121（141例）
   評価時点	96週時
   投与前HBe抗原	陽性及び陰性
   投与前平均HBV-DNA値±標準偏差（log10 copies/mL）	6.40±1.826（141例）
   HBV-DNAの投与前値からの平均変化量±標準偏差（log10 copies/mL）	－4.16±1.785（132例）
   HBV-DNA陰性化率注1）	85.8%（121/141）
   ALT正常化率注2）	62.0%（49/79）
   セロコンバージョン率注3）	10.8%（7/65）
   注1）169 copies/mL（Roche COBAS TaqMan HBV Testの定量下限）未満 注2）投与前にALT値が基準範囲上限を超えていた患者のみ対象 注3）HBe抗原の消失かつHBe抗体の出現

   96週時までの副作用発現頻度は18.4%（26/141例）であった。主な副作用は、疲労3.5%（5/141例）、悪心2.8%（4/141例）及び下痢2.1%（3/141例）であった。

7. 17.1.7 海外第Ⅱ相試験（GS-US-174-0108試験）

   非代償性B型慢性肝疾患患者に対する本剤の臨床効果を評価した第Ⅱ相、多施設共同、ランダム化、二重盲検比較試験で、112例を組み入れ、本剤300mg、エムトリシタビン200mg・本剤300mg配合剤又はエンテカビル0.5mgを1日1回、最大168週間投与した。48週時のHBV-DNA陰性化率（169 copies/mL未満）は62.8%（27/43例）、ALT正常化率は48.0%（12/25例）であった。
   168週時までの副作用発現頻度は22.2%（10/45例）であった。主な副作用は、悪心及び発疹 各6.7%（3/45例）であった。

本剤は体内でジエステルの加水分解によりテノホビルに代謝され、さらに細胞内でテノホビル二リン酸に代謝される³⁾。テノホビル二リン酸は天然基質であるデオキシアデノシン5’-三リン酸と競合的に働きHBV-DNAポリメラーゼを阻害し、DNAに取り込まれた後は、チェーンターミネーターとしてHBV-DNA複製を阻害する²⁾。テノホビル二リン酸のヒトDNAポリメラーゼα、β及びγに対する阻害作用は弱い（KiはHBV-DNA ポリメラーゼと比較して約29～454倍）。

テノホビルはin vitroでHepG2 2.2.15細胞が発現するHBVに対して、0.14～1.5μMのIC₅₀で抗HBV活性を示した。一方、ヒト細胞に対する細胞傷害作用のCC₅₀は100μM超であった。また、in vitroでHBV-DNAポリメラーゼ阻害薬のエンテカビル、ラミブジン及びtelbivudine（国内未発売）、ならびにHIV-1逆転写酵素阻害薬エムトリシタビンによる抗HBV活性に対して、相加作用を示し拮抗作用は認められなかった。

海外臨床試験（GS-US-174-0102、0103、0106、0108及び0121試験）において、毎年の最終検査時（又は治療中止時）にウイルス血症（HBV-DNA≧400 copies/mL）を示した患者のHBVのテノホビル感受性を検討した結果、最長240週間、本剤に耐性を示す特異的な遺伝子変異は認められていない。

1. 18.4.1 In vitro試験

   ラミブジン及びtelbivudine耐性変異（rtV173L、rtL180M及びrtM204I/V）HBVに対するテノホビルのIC₅₀は野生型の0.7～3.4倍であり、そのうち2重変異（rtL180M＋rtM204I/V）HBVに対するIC₅₀は野生型の3.4倍であった。エンテカビル耐性変異（rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V及びrtM250V）HBVに対するIC₅₀は野生型の0.6～6.9倍であり、アデホビル耐性変異（rtA181V及びrtN236T）HBVでは2.9～10倍であった。また、アデホビル耐性変異（rtA181T）HBVに対するテノホビルのIC₅₀は野生型の0.9～1.5倍であった。

2. 18.4.2 In vivo試験（臨床試験成績）

   国内臨床試験（LOC115912試験）において、投与開始時に核酸アナログ製剤に対する既知の耐性関連変異HBVを認めるB型慢性肝疾患患者29例［アデホビル耐性関連変異（rtA181T/V、rtN236T又はrtA181T/V＋rtN236T）：1例、ラミブジン耐性関連変異（rtM204I/V±rtL180M）：5例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異：1例、エンテカビル耐性関連変異（rtT184I/L/F/M、rtS202I/G又はrtM250V/L）：20例、ラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異：2例］が、最長48週間のラミブジン又はエンテカビルと本剤の併用投与を受けた。その結果、48週時までに持続的なHBV-DNAの陰性化（2.1 log₁₀ copies/mL未満）を指標とするウイルス学的効果が得られた患者は、ラミブジン耐性関連変異HBVを認める5例中4例、エンテカビル耐性関連変異HBVを認める20例中12例、ならびにラミブジン、アデホビル及びエンテカビル耐性関連変異HBVを認める2例中2例であった。なお、アデホビル耐性関連変異HBVを認める1例、ラミブジン及びアデホビル耐性関連変異HBVを認める1例では、48週時までにHBV-DNAの陰性化は認められなかった。
   海外臨床試験（GS-US-174-0102、0103、0106、0108及び0121試験）では、投与開始時に既知の耐性関連変異HBVを認めるB型慢性肝疾患患者152例［アデホビル耐性関連変異（rtA181S/T/V、rtN236T又はrtA181S/T/V＋rtN236T）：14例、ラミブジン耐性関連変異（rtM204I/V）：135例、アデホビル及びラミブジン耐性関連変異：3例］が本剤の投与を受けた。最長240週間の本剤の治療において、アデホビル耐性関連変異HBVを認める14例中11例、ラミブジン耐性関連変異HBVを認める135例中124例、ならびにアデホビル及びラミブジン耐性関連変異HBVを認める3例中2例で、持続的なHBV-DNAの陰性化（400 copies/mL未満）を指標とするウイルス学的効果が得られた。なお、アデホビル耐性関連変異であるrtA181S/T/V及びrtN236Tの両変異HBVを認める5例中3例では、HBV-DNAの陰性化は認められなかった。