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1. 9.1.1 炎症及び免疫関連反応があらわれやすい以下の患者
   • • 臓器移植を受けた患者
     • 自己免疫性肝炎患者
     • 血管炎の既往歴又は血管炎に関連する疾患（全身性エリテマトーデス、クリオグロブリン血症、関節リウマチ等）のある患者
     • HBVへの免疫応答に関連する肝外合併症（ネフローゼ症候群、糸球体腎炎等）が疑われる患者又はその既往歴のある患者
   • 投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。本剤の投与により炎症及び免疫関連反応のリスクが高まるおそれがある。
2. 9.1.2 出血のリスクのある以下の患者
   • • 高齢者
     • 出血傾向又は凝固障害のある患者
     • 出血性素因による重篤な出血の既往歴のある患者
     • 抗血小板薬、抗凝固薬又は血小板数を減少させる薬剤を投与中の患者
   • 投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。本剤の投与により出血リスクが高まるおそれがある。,,
3. 9.1.3 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）/HBV重複感染患者

   HIV/HBV重複感染患者を対象とした臨床試験成績は得られておらず、当該患者は免疫が抑制されている可能性があること等から、当該患者への投与にあたってはHIV感染症の担当医と相談し、投与の適否を検討すること。また、HIV/HBV重複感染患者に対して継続している治療の変更等の検討にあたっては、HIV感染症の担当医と相談すること。

4. 9.1.4 HBV/D型肝炎ウイルス重複感染患者

   投与は推奨しない。ALT値が上昇するリスクが増大する可能性がある。臨床試験ではD型肝炎ウイルスに重複感染している患者は除外されていた。

5. 9.1.5 HBV/C型肝炎ウイルス重複感染患者

   投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。HBV単独感染患者と比較してALT値が高い可能性がある。臨床試験ではC型肝炎ウイルスに重複感染している患者は除外されていた。

1. 9.2.1 末期腎不全患者［eGFR 15未満（mL/min/1.73m²）］を含む中等度以上の腎機能障害［eGFR 60未満（mL/min/1.73m²）］のある患者

   *投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。ベピロビルセンの曝露量が上昇するおそれがある。また、本剤投与により腎機能が低下するおそれがある。,,

1. 9.3.1 肝硬変（Child-Pugh分類A、B又はC）のある患者

   投与しないこと。本剤投与によりALT値の上昇が認められており、非代償性肝硬変のリスクが増加する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（マウス及びウサギ）において胎盤への移行が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁への移行性に関するデータはないが、動物実験（マウス）で乳汁中への移行が認められている。

18歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血管炎（0.2%）、皮膚血管炎（0.2%）

   血管炎／皮膚血管炎の徴候又は症状があらわれ、他の要因が特定されない場合は本剤の投与を中止すること。

2. 11.1.2 IgA腎症（0.1%）

   血尿、腎機能低下等のIgA腎症が疑われる異常があらわれた場合は、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 自己免疫性溶血性貧血（0.1%）

   倦怠感、息切れ、動悸、黄疸、褐色尿等の自己免疫性溶血性貧血が疑われる症状があらわれた場合は、血液検査等を実施し、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 肝障害

   アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（21.6%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（14.8%）があらわれることがある。本剤の投与開始後24週間までに基準値上限の3倍以上のALT値の上昇が認められており、総ビリルビン値の上昇を伴う例も報告されている。肝機能検査値の著しい悪化が認められた場合には、本剤の休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 血小板減少症

   血小板減少症（7.7%）及び血小板数減少（14.5%）が報告されている。本剤の投与開始後24週目までに血小板数が100,000/μL未満に減少した例が報告されている。血小板数が100,000/μL未満に減少した場合は本剤を休薬する、また、50,000/μL未満に減少した場合は本剤の投与を中止し、コルチコステロイドを投与するなど適切な処置を行うこと。,

1. 14.1.1 使用するシリンジを投与30分以上前に冷蔵庫から取り出し、暗所で室温に戻してから投与すること。
2. 14.1.2 使用前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること。濁り、変色又は不溶性異物が認められる場合には使用しないこと。
3. 14.1.3 外箱から取り出したシリンジは、6時間以内に投与すること。6時間以内に投与しなかった場合は廃棄すること。

1. 14.2.1 本剤は皮下にのみ投与すること。
2. 14.2.2 1回300mgを投与する場合、150mgシリンジ2本を1本ずつ速やかに皮下投与すること。
3. 14.2.3 注射部位は腹部、大腿部又は上腕部とし、本剤2本はそれぞれ別の部位に投与すること。同じ部位に投与する場合は各注射部位を5cm以上離すこと。
4. 14.2.4 注射部位反応があらわれることがあるので、投与毎に注射部位を変えること。また、皮膚が敏感な部位、内出血、発赤又は硬結のある部位には注射しないこと。
5. 14.2.5 他の薬剤と混合しないこと。
6. 14.2.6 本剤は1回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。

本剤の国際共同第Ⅲ相試験（202009試験及び219288試験）において、特定の集団（65歳以上、HBe抗原陽性、HBs抗原量>1000IU/mLかつ≦3000IU/mL、又はHBVジェノタイプCの集団）では、全体集団と比較して全治療中止後24週間にわたる機能的治癒の達成割合が低い傾向が認められた。

マウスにベピロビルセン3、10、30mg/kg/回を104週間（1、4、8、11日、その後、15日から週1回）皮下投与したがん原性試験において、3mg/kg/回以上（体表面積換算で臨床用量の0.05倍以上）で血管肉腫／血管腫、10mg/kg/回以上（体表面積換算で臨床用量の0.16倍以上）で肝細胞癌／肝細胞腺腫及び投与部位における線維肉腫の発現頻度の増加が認められている。

日本人HBV持続感染者（各6例）に本剤150mg^注)又は300mgを週1回皮下投与（投与4日目及び11日目には同量を負荷投与）した時、定常状態における血漿中ベピロビルセン濃度推移は図1、薬物動態パラメータは表1のとおりであった。なお、本剤の週1回皮下投与に加え、4日目及び11日目に負荷投与した時、血漿中ベピロビルセン濃度は約2週目までに定常状態に達した。

ベピロビルセンのヒト血漿タンパク結合率は、5μg/mLで99.0%、150μg/mLで94.9%であった（in vitro）。

本剤は組織中でエンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼによる加水分解を介して代謝される。

本剤は組織中で代謝され短鎖化代謝物となり、腎排泄を介して消失すると想定される。
HBV持続感染者（日本人を含む）における本剤300mg皮下投与後の血漿中ベピロビルセンの消失半減期（ノンコンパートメント解析）は約29日であった。
本剤300mg皮下投与後24時間以内の未変化体の尿中排泄率は、投与量の2%未満であった（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能低下者

   *母集団薬物動態解析の結果、軽度の腎機能低下者［eGFR 60以上90未満（mL/min/1.73m²）］でのベピロビルセンの薬物動態は、腎機能正常者［eGFR 90以上（mL/min/1.73m²）］と比べて特段の差は認められなかった。
   HBV感染のない、末期腎不全患者［eGFR 15未満（mL/min）］を含む重度の腎機能低下者［eGFR 30未満（mL/min）で非透析］を対象に本剤300mgを単回皮下投与した時のCmax（8例）及びAUC_0-inf（7例）は、腎機能正常者に比べて、約44%（90% CI：22、69）及び64%（90% CI：37、96）高値であった（外国人データ）。中等度の腎機能低下者［eGFR 30以上60未満（mL/min）］を対象とした薬物動態試験は実施していない。

2. 16.6.2 肝機能低下者

   HBV感染のない中等度の肝機能低下者（Child-Pugh分類B）に本剤300mgを単回皮下投与した時のCmax及びAUC_0-infは、肝機能正常者に比べて、約33%及び31%低値であった（外国人データ）。軽度（Child-Pugh分類A）及び重度（Child-Pugh分類C）の肝機能低下者を対象とした薬物動態試験は実施していない。

核酸アナログの併用により本剤の薬物動態は影響を受けず、本剤は併用により核酸アナログの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはベピロビルセンとして1回300mgを投与1週目及び2週目は3～4日毎に週2回、投与3週目以降は24週目まで週1回、皮下注射する。投与に際しては、必ず核酸アナログと併用すること。」である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（202009試験）（jRCT2071220078）

   18歳以上の肝硬変のないHBV持続感染者（6ヵ月以上安定した核酸アナログ治療を受けており、HBs抗原量が>100かつ≦3000IU/mL及びHBV DNA量<90IU/mL）を対象に、核酸アナログと併用で本剤300mg又はプラセボを週1回24週間投与（4日目及び11日目に負荷投与）するプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（日本人患者72例を含む981例）を実施した。適格な患者は、48週時点で核酸アナログを投与中止した^注1)。主要評価項目であるベースラインHBs抗原量≦3000IU/mL集団における72週時の機能的治癒（FC）^注2)の達成割合は、本剤群19.5%（127/650例）及びプラセボ群0%（0/328例）であり、本剤群はプラセボ群と比較して、FC達成割合について統計的な有意差が認められた（p<0.001、有意水準両側5%、正確CMH検定）。副次評価項目であるベースラインHBs抗原量≦1000IU/mL集団での72週時のFC達成割合は、本剤群24.6%（105/426例）及びプラセボ群0%（0/214例）、ベースラインHBs抗原量>1000IU/mLかつ≦3000IU/mL集団での72週時のFC達成割合は、本剤群9.8%（22/224例）及びプラセボ群0%（0/114例）であった。,,
   副作用は本剤群で79%（514/652例）に認められた。主な副作用は、注射部位紅斑30%（193/652例）、注射部位疼痛20%（128/652例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加22%（146/652例）であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（219288試験）（jRCT2061220074）

   18歳以上の肝硬変のないHBV持続感染者（6ヵ月以上安定した核酸アナログ治療を受けており、HBs抗原量が>100かつ≦3000IU/mL及びHBV DNA量<90IU/mL）を対象に、核酸アナログと併用で本剤300mg又はプラセボを週1回24週間投与（4日目及び11日目に負荷投与）するプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（日本人患者77例を含む857例）を実施した。適格な患者は、48週時点で核酸アナログを投与中止した^注1）。主要評価項目であるベースラインHBs抗原量≦3000IU/mL集団における72週時のFC^注2)の達成割合は、本剤群18.6%（106/570例）及びプラセボ群0%（0/286例）であり、本剤群はプラセボ群と比較して、FC達成割合について統計的な有意差が認められた（p<0.001、有意水準両側5%、正確CMH検定）。副次評価項目であるベースラインHBs抗原量≦1000IU/mL集団での72週時のFC達成割合は、本剤群27.8%（95/342例）及びプラセボ群0%（0/179例）、ベースラインHBs抗原量>1000IU/mLかつ≦3000IU/mL集団での72週時のFC達成割合は、本剤群4.8%（11/228例）及びプラセボ群0%（0/107例）であった。,,
   副作用は本剤群で82%（470/571例）に認められた。主な副作用は、注射部位紅斑33%（187/571例）、注射部位疼痛26%（146/571例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加21%（118/571例）であった。
   注1）核酸アナログ投与中止基準は以下のとおりである。
   ・36週で肝硬変が認められていない
   ・HBs抗原の不検出かつHBV DNA量<定量下限が24週から46週まで持続している
   ・46週でALT値が基準値上限の2倍以下かつHBe抗原陰性
   ・48週まで安定した核酸アナログ治療が継続されている
   注2）FCの定義は、すべてのHBV治療中止後、レスキュー薬なしで、HBs抗体の有無を問わずHBs抗原の不検出（<0.05IU/mL）及びHBV DNA量の定量下限未満（<20IU/mL）が24週間以上持続した状態とした。

3. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験の併合解析（202009試験及び219288試験）

   早期の治療反応を特定するため、202009試験及び219288試験の併合解析を実施した。ベースラインHBs抗原量≦1000IU/mLの集団では本剤投与開始後12週のHBs抗原量<1IU/mL、ベースラインHBs抗原量>1000IU/mLの集団では本剤投与開始後12週のHBs抗原量<0.05IU/mLを達成した場合、72週時点のFC達成割合は、それぞれ42%（179/426例）及び20.8%（22/106例）、達成しなかった場合、72週時点のFC達成割合は、それぞれ2.5%（7/280例）及び1.4%（4/287例）であった。

ベピロビルセンは、HBVが産生するプレゲノムRNAを含むすべてのmRNAに共通して存在する配列（20塩基）に相補的な2ʹ-O-(2-メトキシエチル)修飾ホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、抗ウイルス作用を有する。ベピロビルセンが標的mRNAに結合すると生体内のRNase Hによって標的mRNAの切断がおこり、HBV DNA及びHBs抗原等のウイルス蛋白質量が減少する。

1. 18.2.1 In vitro試験
   1. (1) HBVゲノムを組み込んだヒト肝癌由来細胞株HepG2.2.15をベピロビルセンで処理することにより、細胞内HBV mRNAの発現量は濃度依存的に減少した（EC₅₀は122nM）。
   2. (2) HBVを感染させた初代ヒト肝細胞をベピロビルセンで処理すると、培養上清中に分泌されるHBs抗原及びHBe抗原量が濃度依存的に減少した（EC₅₀はそれぞれ47.1及び29.8nM）。
   3. (3) HBVゲノムを組み込んだHepG2.2.15細胞株において、ベピロビルセンをエンテカビル又はテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩と併用すると、HBV DNA量に対する減少作用が増強した。
2. 18.2.2 In vivo試験

   HBVトランスジェニックマウスにベピロビルセンを皮下投与することにより、肝臓中HBV mRNA及びDNA量、並びに血清中ウイルスマーカー（HBV DNA、HBs抗原及びHBe抗原量）が減少した。

1. 18.3.1 非臨床試験成績

   臨床試験で本剤結合部位に同定された変異（G1588A、C1589A、T1590A、T1590G、C1595T又はC1600T）を導入したHBV感染初代ヒト肝細胞におけるベピロビルセンのEC₅₀（HBs抗原量減少作用）は、野生型HBV感染時の1.2～4.1倍であった。これらの変異体でみられたベピロビルセンに対する感受性低下の臨床的な影響は不明である。

2. 18.3.2 臨床試験成績

   202009試験及び219288試験の本剤投与患者における本剤投与後に発現した本剤結合部位の塩基多型の頻度は表1のとおりであった。これら塩基多型が臨床的有効性に及ぼす影響は不明である。

   表1　本剤投与後に発現した本剤結合部位の塩基多型を有する患者割合

   	本剤投与後に発現した塩基多型注1）	割合%（n/N）注2）
   HBs抗原量3000IU/mL以下
   202009試験	C1589A、A1593C	5% (2/42)
   219288試験	T1586G、A1593C	6% (2/31)
   HBs抗原量1000IU/mL以下
   202009試験	C1589A	5% (1/22)
   219288試験	検出無し	0% (0/10)
   注1）アレル頻度5%超で検出された塩基多型 注2）N=ベースライン及びベースライン後のHBV配列情報を有する患者数