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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、本剤の使用は避けること。イルベサルタンは、腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 血清カリウム値異常の患者

   血清カリウム値が悪化するおそれがある。,,

3. 9.1.3 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、本剤の使用は避けること。イルベサルタンは、高カリウム血症を増悪させるおそれがある。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。,

4. 9.1.4 重篤な冠動脈硬化症又は脳動脈硬化症のある患者

   トリクロルメチアジドによる急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。

5. 9.1.5 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者及び高尿酸血症のある患者

   トリクロルメチアジドにより高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、血糖値の悪化や顕性化のおそれがある。

7. 9.1.7 下痢、嘔吐のある患者

   トリクロルメチアジドにより電解質失調を起こすおそれがある。

8. 9.1.8 高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者

   トリクロルメチアジドにより血清カルシウムを上昇させるおそれがある。

9. 9.1.9 減塩療法中の患者

   トリクロルメチアジドにより低ナトリウム血症等の電解質失調を起こすおそれがある。厳重な減塩療法中の患者では低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。,

10. 9.1.10 交感神経切除後の患者

    トリクロルメチアジドの降圧作用が増強される。

1. 9.2.1 急性腎不全の患者

   投与しないこと。腎機能を更に悪化させるおそれがある。

2. 9.2.2 透析中の患者

   投与しないこと。トリクロルメチアジドの効果が期待できない。

3. 9.2.3 血清クレアチニン値が2.0mg/dLを超える腎機能障害患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、本剤の使用は避けること。

4. 9.2.4 腎機能障害のある患者

   定期的に血清クレアチニン値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと。血清クレアチニン値上昇等、腎機能を更に悪化させるおそれがある。

1. 9.3.1 胆汁性肝硬変及び胆汁うっ滞のある患者

   イルベサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。

2. 9.3.2 進行した肝硬変症のある患者

   トリクロルメチアジドは、肝性昏睡を誘発することがある。

3. 9.3.3 肝疾患、肝障害のある患者

   肝機能を更に悪化させるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   *妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   *本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) *本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) *次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • *妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • *妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • *妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の奇形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。チアジド系薬剤では、新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少等を起こすことがある。また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少があらわれることがある。,

授乳しないことが望ましい。イルベサルタンの動物試験（ラット）において乳汁中への移行が認められている。また、イルベサルタンの動物試験（ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験）の50mg/kg/日以上で哺育期間において出生児の体重増加抑制が認められている。トリクロルメチアジドの類似化合物のヒドロクロロチアジドにおいて、ヒトで母乳中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
2. 9.8.2 急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。
3. 9.8.3 特に心疾患等のある高齢者では、急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
4. 9.8.4 トリクロルメチアジドによる低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、咽頭、舌等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック、失神、意識消失（頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 高カリウム血症（頻度不明）

   ,

4. 11.1.4 低ナトリウム血症（頻度不明）

   倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、痙攣、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。高齢者であらわれやすい。,

5. 11.1.5 腎不全（頻度不明）
6. 11.1.6 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTPの上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 低血糖（頻度不明）

   脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

8. 11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 再生不良性貧血（頻度不明）
10. 11.1.10 間質性肺炎（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本態性高血圧症患者14例にイルベサルタン／トリクロルメチアジドとして200mg／1mgを1日1回8日間食後反復経口投与したときの投与1日目及び8日目のイルベサルタン及びトリクロルメチアジドの血漿中濃度の推移を図16-1、16-2に、薬物動態パラメータを表16-1に示す³⁾。両成分の薬物動態に及ぼす反復投与の影響はみられなかった。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人20例にイルベサルタン／トリクロルメチアジドとして200mg／1mgをクロスオーバー法にて単回経口投与（食後及び空腹時）したとき、イルベサルタンのCmaxは食事の影響を受けなかったが、空腹時投与に比べ食後投与でイルベサルタンのAUC_0-infは22%低下し、トリクロルメチアジドのCmax、AUC_0-infはそれぞれ28%、25%低下した⁴⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   蛋白結合率はイルベサルタンで約97%（ヒト血清）、トリクロルメチアジドで85%（イヌ血漿）であった（in vitro）。

イルベサルタンは、主としてCYP2C9による酸化的代謝とグルクロン酸抱合により代謝された^5),6)。トリクロルメチアジドは、ヒト肝細胞を用いた試験系ではほとんど代謝を受けなかった⁷⁾（in vitro）。

1. 16.5.1 本態性高血圧症患者14例にイルベサルタン／トリクロルメチアジドとして200mg／1mgを1日1回8日間食後反復経口投与したとき、最終投与の投与後24時間までの未変化体尿中排泄率の算術平均値は、イルベサルタンは0.287%、トリクロルメチアジドは68.7%であった³⁾。
2. 16.5.2 イルベサルタンとして、以下の報告がある。
   健康成人に¹⁴C-標識イルベサルタンを経口投与した場合、放射能の約20%は尿中に排泄され、約54%は糞中に排泄された⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   イルベサルタンとして、以下の報告がある。
   軽・中等度（9例）、高度（10例）の腎機能障害患者にイルベサルタン100mgを1日1回8日間反復経口投与したとき、腎機能正常者と比較してCmax、AUCに有意な差はみられなかった。血液透析中の患者を含め、腎機能障害患者に投与した場合にも蓄積傾向はほとんどないことが示唆された⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   イルベサルタンとして、以下の報告がある。
   軽・中等度の肝硬変患者10例に、イルベサルタン300mg^注2)を空腹時1日1回7日間反復経口投与したとき、健康成人と比較してCmax、AUCに有意な差はみられなかった。また蓄積傾向がほとんどないことも示唆された¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   本態性高血圧症患者14例〔高齢者7例（65～70歳）と非高齢者7例（54～64歳）〕にイルベサルタン／トリクロルメチアジドとして200mg／1mgを1日1回8日間食後反復経口投与したとき、イルベサルタン及びトリクロルメチアジドのCmax及びAUCに年齢の影響は認められなかった³⁾。

1. 16.7.1 健康成人男性にイルベサルタン200mg及びトリクロルメチアジド1mgを併用単回投与したときのイルベサルタン及びトリクロルメチアジドの薬物動態は各単剤投与後と差はなく、イルベサルタンとトリクロルメチアジドの間には薬物動態学的相互作用は認められなかった¹¹⁾。
2. 16.7.2 ヒト肝ミクロソームを用いて、CYP活性に対するイルベサルタンの阻害作用について検討した結果、CYP1A2、CYP2D6及びCYP2E1に対しては阻害せず、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP3A4に対して阻害作用が認められたものの、いずれも阻害の程度は弱かった¹²⁾（in vitro）。
3. 16.7.3 ヒト肝ミクロソームを用いて、CYP活性に対するトリクロルメチアジドの阻害作用について検討した結果、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4／5に対して阻害しなかった⁷⁾（in vitro）。

   　

   注2) 本剤の承認された1日用量はイルベサルタン／トリクロルメチアジドとして100mg／1mg又は200mg／1mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（イルベサルタン効果不十分例対象）

   イルベサルタン100mgで降圧効果が不十分な本態性高血圧症患者を対象に、イルベサルタン／トリクロルメチアジドとして100mg／1mg、100mg／0.5mg、又は100mg／0mgを1日1回8週間投与した結果は表17-1のとおりであった¹³⁾。

   表17-1 二重盲検比較（イルベサルタン効果不十分例対象）試験

   投与量 （イルベサルタン／ トリクロルメチアジド）	例数	トラフ時坐位血圧（mmHg）
   		収縮期		拡張期
   		投与前値	変化量	投与前値	変化量
   100mg／1mg	131	155.00 ±10.26	-12.87 ±1.11	97.77 ±5.74	-8.85 ±0.77
   100mg／0.5mg	131	154.45 ±9.20	-6.88 ±1.11	97.08 ±5.96	-6.24 ±0.79
   100mg／0mg	133	153.86 ±9.52	-4.27 ±1.10	97.37 ±5.63	-4.96 ±0.79
   投与前値：平均値±標準偏差、変化量：調整平均±標準誤差

   副作用発現頻度は、100mg／1mg群で15.9%（21/132例）であった。主な副作用は、100mg／1mg群で血中尿酸値上昇9.8%（13/132例）、血中トリグリセリド増加2.3%（3/132例）、ALT増加1.5%（2/132例）であった¹³⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（優越性検証）

   本態性高血圧症患者を対象に、イルベサルタン／トリクロルメチアジドとして200mg／1mg、100mg／1mg、又は200mg／0mgを1日1回8週間投与した結果は表17-2のとおりであった¹⁴⁾。

   表17-2　二重盲検比較（優越性検証）試験

   投与量 （イルベサルタン／ トリクロルメチアジド）	例数	トラフ時坐位血圧（mmHg）
   		収縮期		拡張期
   		投与前値	変化量	投与前値	変化量
   200mg／1mg	140	160.72 ±9.16	-23.54 ±1.16	101.46 ±5.86	-14.79 ±0.79
   100mg／1mg	139	161.60 ±9.93	-21.64 ±1.17	100.97 ±5.64	-13.12 ±0.80
   200mg／0mg	141	161.49 ±10.38	-18.13 ±1.16	101.72 ±6.08	-11.43 ±0.79
   投与前値：平均値±標準偏差、変化量：調整平均±標準誤差

   副作用発現頻度は、100mg／1mg群で18.6%（26/140例）及び200mg／1mg群で15.6%（22/141例）であった。主な副作用は、100mg／1mg群で血中尿酸増加4.3%（6/140例）、ALT増加2.9%（4/140例）、高尿酸血症2.1%（3/140例）、200mg／1mg群で血中尿酸増加3.5%（5/141例）であった¹⁴⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（長期投与）

   本態性高血圧症患者135例を対象に、イルベサルタン／トリクロルメチアジドとして100mg／1mg又は200mg／1mgを1日1回52週間投与したとき、耐薬性を認めることなく、安定した降圧作用が維持された。副作用発現頻度は、100mg／1mg維持群で7.6%（5/66例）及び200mg／1mg維持群で8.7%（6/69例）であった。主な副作用は、100mg／1mg維持群で血中尿酸増加4.5%（3/66例）、200mg／1mg維持群で血中尿酸増加5.8%（4/69例）であった¹⁵⁾。

1. 18.1.1 イルベサルタンの降圧作用

   In vitro試験においてウサギ摘出大動脈のアンジオテンシンⅡ（AⅡ）誘発収縮を特異的に抑制し、in vivo試験（ラット、イヌ、サル）においてもAⅡ誘発昇圧反応に対して抑制作用を示した。In vitro結合試験から、その抑制作用はAⅡ受容体に対する競合的拮抗に基づくものであり、更にAⅡタイプ1受容体（AT₁受容体）選択的であることが示唆された。その他の受容体には親和性を示さず、アンジオテンシン変換酵素も阻害しなかった^{16),17),18),19),20),21)}。

2. 18.1.2 トリクロルメチアジドの利尿作用

   遠位尿細管曲部の管腔側に局在するNa⁺-Cl^-共輸送体を阻害することによりNa⁺、Cl^-の再吸収を抑制し、尿中への排泄を増加させる。これに伴って水の排泄が増加する²²⁾。

3. 18.1.3 トリクロルメチアジドの降圧作用

   降圧剤としての作用機序は明らかではないが、トリクロルメチアジドの脱塩・利尿作用により、循環血液量を減少させる、あるいは交感神経刺激に対する末梢血管の感受性を低下させることにより、血圧が下降すると考えられている^23),24)。

1. 18.2.1 高血圧自然発症ラット（SHR）における降圧作用

   雄性SHRに、イルベサルタン単独、トリクロルメチアジド単独、その両者併用又は媒体（0.5%メチルセルロース水溶液）を1日1回15日間反復経口投与した場合の降圧作用を検討した。その結果、イルベサルタン単独投与群は安定した降圧作用を示したが、トリクロルメチアジド単独投与群は媒体投与群と比較して有意な降圧作用を示さなかった。また、イルベサルタン及びトリクロルメチアジド併用投与群は、各単独投与群と比較して、有意な降圧作用を示した²⁵⁾。

2. 18.2.2 高血圧自然発症ラット（SHR）における利尿作用

   雄性SHRに、イルベサルタン単独、トリクロルメチアジド単独、その両者併用又は媒体（0.5%メチルセルロース水溶液）を1日1回15日間反復経口投与した場合の利尿作用を検討した。その結果、トリクロルメチアジド単独投与群では、尿量、尿中ナトリウム排泄量及び尿中カリウム排泄量が、媒体投与群と比較して増加したが、イルベサルタン単独投与群では変化しなかった。また、イルベサルタン及びトリクロルメチアジドを併用投与しても、イルベサルタンはトリクロルメチアジドによって増加した尿量、尿中ナトリウム排泄量及び尿中カリウム排泄量を低下させなかった²⁵⁾。