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1. 9.1.1 細菌性下痢のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。治療期間の延長を来すおそれがある。

2. 9.1.2 心機能障害のある患者

   循環不全を増強するおそれがある。

3. 9.1.3 呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

6. 9.1.6 代謝性アシドーシスのある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

7. 9.1.7 甲状腺機能低下症（粘液水腫等）の患者

   呼吸抑制や昏睡を起こすおそれがある。

8. 9.1.8 副腎皮質機能低下症（アジソン病等）の患者

   呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

9. 9.1.9 薬物依存の既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。

10. 9.1.10 衰弱者

    呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

11. 9.1.11 前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者

    排尿障害を増悪することがある。

12. 9.1.12 器質的幽門狭窄、麻痺性イレウス又は最近消化管手術を行った患者

    消化管運動を抑制する。

13. 9.1.13 痙攣の既往歴のある患者

    痙攣を誘発するおそれがある。

14. 9.1.14 胆嚢障害及び胆石のある患者

    胆道痙攣を起こすことがある。

15. 9.1.15 重篤な炎症性腸疾患のある患者

    連用した場合、巨大結腸症を起こすおそれがある。

排泄が遅延し、副作用があらわれるおそれがある。
腎不全患者及び血液透析患者において、薬理活性をもつ代謝物のモルヒネ-6-グルクロナイドの蓄積によると考えられる遷延性の意識障害あるいは遷延性の呼吸抑制が起きたとの報告がある^1),2)。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。昏睡に陥ることがある。

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   代謝が遅延し、副作用があらわれるおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（マウス、ラット）で催奇形作用（マウスでは脳脱、軸骨格癒合）が報告されている^3),4)。
2. 9.5.2 分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある。
3. 9.5.3 分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。

本剤投与中は授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行することがある。

新生児、乳児では低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。新生児、乳児では呼吸抑制の感受性が高い。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）
2. 11.1.2 依存性（頻度不明）

   連用により生じることがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、あくび、くしゃみ、流涙、発汗、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、振戦、全身の筋肉・関節痛、呼吸促迫等の退薬症候があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、1日用量を徐々に減量するなど、患者の状態を観察しながら行うこと。

3. 11.1.3 呼吸抑制（0.7%）

   息切れ、呼吸緩慢、不規則な呼吸、呼吸異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が拮抗する。

4. 11.1.4 錯乱（1.7%）、せん妄（頻度不明）
5. 11.1.5 無気肺（頻度不明）、気管支痙攣（頻度不明）、喉頭浮腫（頻度不明）
6. 11.1.6 麻痺性イレウス（頻度不明）、中毒性巨大結腸（頻度不明）

   *炎症性腸疾患の患者に投与した場合、中毒性巨大結腸があらわれるとの報告がある。

7. 11.1.7 肝機能障害（頻度不明）

   AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇等があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は徐放性の製剤であるため、かまずに服用するように指示すること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
3. 14.1.3 本剤が不要となった場合には、病院又は薬局へ返却するなどの処置について適切に指導すること。

1. 16.1.1 モルヒネ塩酸塩水溶液経口投与時との比較

   がん疼痛患者を対象として、MSコンチン錠1回30mg（10mg製剤3錠）を12時間ごと経口投与時と、モルヒネ塩酸塩水溶液1回10mgを4時間ごと経口投与時の、定常状態における薬物動態について比較、検討した。

   速度論的に解析可能であった症例の血漿中濃度の平均値を用いて血漿中濃度曲線を予測して検討した結果、MSコンチン錠12時間ごと投与時の血漿中濃度は、モルヒネ塩酸塩水溶液4時間ごと投与時の血漿中濃度とほぼ同等であった⁵⁾。

   

   MSコンチン錠投与時のモルヒネの消失速度はモルヒネ塩酸塩水溶液投与時とほぼ一致し、AUCも両者でほぼ同じ値を示し、差は認められなかった。しかし、MSコンチン錠の吸収速度は遅く、Tmaxは長く、Cmaxは低く（単位量あたり）なり、本剤の徐放性が示された⁵⁾。

   表16-1　薬物動態パラメータ

   	投与量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）注1	Tmax （hr）注1
   MSコンチン錠	30注2	8	29.9±13.3	2.7±0.8
   モルヒネ塩酸塩水溶液	10注3	5	19.5±8.1	0.5±0.2

   	AUC0-12 （ng・hr/mL）注1	T1/2 （kab）（hr）	T1/2 （kel）（hr）
   MSコンチン錠	165.5±78.3	0.41±0.27	2.58±0.85
   モルヒネ塩酸塩水溶液	160.8±44.1注4	0.12±0.07	2.90±1.14
   注1：パラメータから計算 注2：10mg製剤3錠を12時間ごと投与 注3：10mgを4時間ごと投与 注4：10mg 3回投与時のAUCに換算 T1/2（kab）：吸収半減期、T1/2（kel）：消失半減期 （平均値±標準偏差）

2. 16.1.2 効果発現時間

   1時間30分～2時間

1. 16.2.1 初回通過効果を受ける。生物学的利用率は22.4%である。
2. 16.2.2 健康成人10例において本剤の吸収は食事による影響をほとんど受けなかった⁶⁾（外国人データ）。

血漿蛋白結合率：約35%

モルヒネは主としてグルクロン酸抱合を受け、モルヒネ-3-グルクロナイド及び薬理活性をもつモルヒネ-6-グルクロナイドに代謝される⁷⁾。

がん疼痛患者12例のMSコンチン錠1回30mg、1日2回投与時の定常状態時におけるモルヒネ、モルヒネ-6-グルクロナイド、モルヒネ-3-グルクロナイド及びこれら3者の合計の24時間の全尿中排泄率（平均値±標準偏差）は、それぞれ2.6±2.6%、4.8±1.8%、21.6±11.2%、29.1±14.1%であった⁵⁾。

承認時における中等度以上のがん疼痛を有する患者に対する臨床成績の概要を以下に示す。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験
   1. (1) 10mg製剤とモルヒネ塩酸塩錠との比較（単一盲検交叉比較試験）

      表17-1　臨床成績⁸⁾

      薬剤名	有効例数/ 有効性評価対象例数	有効率 （%）
      MSコンチン錠10mg製剤	43/45	95.6
      モルヒネ塩酸塩錠	41/45	91.1

      副作用発現頻度は、MSコンチン錠10mg製剤投与群で29.4%（15/51例）であった。主な副作用は、便秘、嘔気 各11.8%（6/51例）、嘔吐7.8%（4/51例）、眠気・傾眠5.9%（3/51例）であった⁸⁾。

   2. (2) 既存のモルヒネ製剤から30mg製剤への切替え試験

      表17-2　臨床成績⁹⁾

      薬剤名	有効例数/ 有効性評価対象例数	有効率 （%）
      MSコンチン錠30mg製剤	50/53	94.3
      既存のモルヒネ製剤（モルヒネ塩酸塩製剤又はMSコンチン錠10mg製剤）	52/53	98.1

      副作用発現頻度は45.6%（31/68例）であった。主な副作用は、嘔気・嘔吐、便秘 各16.2%（11/68例）、眠気8.8%（6/68例）、食欲不振4.4%（3/68例）であった⁹⁾。

   3. (3) 既存のモルヒネ製剤から60mg製剤への切替え試験

      表17-3　臨床成績¹⁰⁾

      薬剤名	有効例数/ 有効性評価対象例数	有効率 （%）
      MSコンチン錠60mg製剤	62/64	96.9
      既存のモルヒネ製剤（モルヒネ塩酸塩製剤又はMSコンチン錠10mg製剤及び30mg製剤）	63/64	98.4

      副作用発現頻度は30.0%（21/70例）であった。主な副作用は、便秘15.7%（11/70例）、嘔気10.0%（7/70例）、眠気4.3%（3/70例）であった¹⁰⁾。

1. 17.1.2 国内第Ⅱ～Ⅲ相試験（長期投与試験）

   表17-4　臨床成績¹¹⁾

   薬剤名	投与期間	有効例数/ 有効性評価対象例数	有効率 （%）
   MSコンチン錠10mg製剤	28日から456日間	77/78	98.7

   副作用発現頻度は53.6%（45/84例）であった。主な副作用は、便秘21.4%（18/84例）、眠気・傾眠15.5%（13/84例）、嘔気14.3%（12/84例）であった¹¹⁾。

1. 17.1.3 国内臨床試験（増量時の初回至適投与量）

   既存の経口モルヒネ製剤1日投与量60mg以下では効果不十分ながん疼痛患者151例を対象に、MSコンチン錠10mg製剤及び30mg製剤を用いて増量による初回至適投与量を検討した。なお、増量前のモルヒネ1日投与量は60mg投与例が151例中139例（92.1%）であった。
   1日投与量61mg以上に増量後の初回至適投与量は、90mgが58例（38.4%）と最も多く、次いで80mgの38例（25.2%）で、120mgまでに132例（87.4%）の初回至適投与量が得られた。MSコンチン錠の1日投与量を120mgまでに増量することの意義が裏付けられたと考えられる。
   試験終了時における副作用発現頻度は50.3%（83/165例）であった。主な副作用は、便秘19.4%（32/165例）、眠気18.8%（31/165例）、嘔気17.6%（29/165例）であった¹²⁾。

オピオイド受容体を介して作用を示す。大脳皮質知覚領域の痛覚閾値を上昇させるほか、痛覚伝導路のうち脊髄以上の部位に作用し、脳幹の下降性抑制系の賦活や、視床及び脊髄後角を抑制する。

鎮痛作用についてモルヒネ塩酸塩水和物を対照薬として比較した。マウスのhot plate法、酢酸ライジング法及びラットのtail flick法（いずれも経口投与）を用いて検討した結果、硫酸塩（モルヒネ硫酸塩水和物）と塩酸塩（モルヒネ塩酸塩水和物）はほぼ同程度の効力を有することが確認された¹³⁾。