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1. 9.1.1 細菌性下痢のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。治療期間の延長を来すおそれがある。

2. 9.1.2 心機能障害あるいは低血圧のある患者

   循環不全を増強するおそれがある。

3. 9.1.3 呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

6. 9.1.6 代謝性アシドーシスのある患者

   呼吸抑制を起こしたときアシドーシスを増悪させるおそれがある。

7. 9.1.7 甲状腺機能低下症（粘液水腫等）の患者

   呼吸抑制や昏睡を起こすおそれがある。

8. 9.1.8 副腎皮質機能低下症（アジソン病等）の患者

   呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

9. 9.1.9 薬物・アルコール依存又はその既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。

10. 9.1.10 薬物、アルコール等による精神障害のある患者

    症状が増悪するおそれがある。

11. 9.1.11 衰弱者

    呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

12. 9.1.12 前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者

    排尿障害を増悪することがある。

13. 9.1.13 器質的幽門狭窄又は最近消化管手術を行った患者

    消化管運動を抑制する。

14. 9.1.14 痙攣の既往歴のある患者

    痙攣を誘発するおそれがある。

15. 9.1.15 胆嚢障害、胆石症又は膵炎の患者

    オッジ筋を収縮させ症状が増悪することがある。

16. 9.1.16 重篤な炎症性腸疾患のある患者

    連用した場合、巨大結腸症を起こすおそれがある。

17. 9.1.17 嚥下が困難な患者及び消化管狭窄を伴う疾患を有する患者

排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。

代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。オキシコドンでは催奇形作用は認められていないが、類薬のモルヒネの動物試験（マウス、ラット）で催奇形作用が報告されている。
2. 9.5.2 分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある。
3. 9.5.3 分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。

本剤投与中は授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。なお、薬物動態において高齢者と非高齢者成人には差がなかった。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   顔面蒼白、血圧低下、呼吸困難、頻脈、全身発赤、血管浮腫、蕁麻疹等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、あくび、くしゃみ、流涙、発汗、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、譫妄、痙攣、振戦、全身の筋肉・関節痛、呼吸促迫、動悸等の退薬症候があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、1日用量を徐々に減量するなど、患者の状態を観察しながら行うこと。,,

3. 11.1.3 呼吸抑制（頻度不明）

   息切れ、呼吸緩慢、不規則な呼吸、呼吸異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
   なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が拮抗する。,,

4. 11.1.4 錯乱、譫妄（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 麻痺性イレウス（0.1～1%未満）、中毒性巨大結腸（頻度不明）

   炎症性腸疾患の患者に投与した場合、中毒性巨大結腸があらわれるとの報告がある。

7. 11.1.7 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用あるいは他人への譲渡をしないよう指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
3. 14.1.3 本剤が不要となった場合には、病院又は薬局へ返納するなどの処置について適切に指導すること。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人男性24例を対象に、オキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時に単回経口投与したときの薬物動態を検討した¹⁾。

   

   表16-1　薬物動態パラメータ

   	例数	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-48 (ng・hr/mL）	T1/2 (hr)
   オキシコドン	24	23.3±3.1	2.5±1.4	303.5±61.8	5.7±1.1
   ノルオキシコドン		14.3±2.8	3.8±1.8	246.7±55.8	7.0±1.3
   オキシモルフォン		0.3±0.1	2.0±1.1	4.2±2.0	16.8±8.9
   （測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）

   1. (1) オキシコドン及びその代謝物の血漿中濃度はCmax、AUC共にオキシコドン＞ノルオキシコドン＞オキシモルフォンの順であり、オキシモルフォンは他に比べてかなり低かった。（図16-1）
   2. (2) ノルオキシコドンの活性は弱く、また、活性の強いオキシモルフォンは微量にしか生成しないため、投与時の薬力学的評価項目（瞳孔径、呼吸数、鎮静作用等）はオキシコドンの血漿中濃度と相関した。また、オキシコドンのCmax並びにAUCはほぼ投与量に比例して上昇した。
2. 16.1.2 生物学的同等性
   1. (1) 健康成人においてオキシコンチン錠10mg又はオキシコンチンTR錠10mgそれぞれ1錠をクロスオーバー法にて空腹時に単回経口投与し、薬物動態を比較した。Cmax及びAUCの対数の平均値の差について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、オキシコンチンTR錠はオキシコンチン錠と生物学的同等性の判定基準を満たした²⁾。

      表16-2　10mg錠 空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ

      製剤・用量	例数	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-last (ng・hr/mL)	T1/2 (hr)
      オキシコンチン錠10mg	29	10.6±3.76	1.97±1.39	86.67±25.70	4.86±1.26
      オキシコンチンTR錠10mg	28	9.81±2.74	3.43±1.43	88.73±26.03	4.87±0.748
      （測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）

   

   1. (2) 健康成人においてオキシコンチン錠40mg又はオキシコンチンTR錠40mgそれぞれ1錠をクロスオーバー法にて空腹時及び食後（高脂肪食）に単回経口投与し、薬物動態を比較した。空腹時投与では、Cmax及びAUCの対数の平均値の差について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、オキシコンチンTR錠はオキシコンチン錠と生物学的同等性の判定基準を満たした³⁾。食後（高脂肪食）投与においてCmaxの対数の平均値の差の90%信頼区間がlog(0.80)～log(1.25)の範囲に含まれず、生物学的同等性の判定基準を満たさなかった³⁾。

      表16-3　40mg錠 空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ

      製剤・用量	例数	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-last (ng・hr/mL)	T1/2 (hr)
      オキシコンチン錠40mg	28	35.3±7.57	2.48±1.15	435.5±89.34	5.52±2.26
      オキシコンチンTR錠40mg	28	40.2±10.8	3.46±1.06	403.5±102.1	4.15±0.422
      （測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）

   • 

     表16-4　40mg錠 食後（高脂肪食）単回経口投与時の薬物動態パラメータ

     製剤・用量	例数	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-last (ng・hr/mL)	T1/2 (hr)
     オキシコンチン錠40mg	31	45.8±7.12	4.11±1.64	512.5±118.0	4.91±1.05
     オキシコンチンTR錠40mg	31	62.9±10.7	4.60±1.38	518.5±130.9	4.24±0.447
     （測定法：LC/MS/MS）（平均値±標準偏差）

   • 

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   オキシコドン塩酸塩の健康成人9例でのバイオアベイラビリティは約60%であった⁴⁾。また、がん患者12例でのバイオアベイラビリティは平均87%であった⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響
   1. (1) 健康成人16例においてオキシコンチンTR錠10mgを高脂肪食摂取後に投与したとき、空腹時に比較してオキシコドンのCmaxが73%、AUCが38%増加した²⁾。
   2. (2) 健康成人においてオキシコンチンTR錠40mgを高脂肪食摂取後（34例）に投与したとき、空腹時（28例）に比較してオキシコドンのCmaxが60%、AUCが28%増加した³⁾。

1. 16.3.1 体組織への移行

   ［³H］-オキシコドン塩酸塩水和物をラットに投与したとき、速やかに全身に分布し、ほとんどの組織で投与約1時間後に最高濃度を示し、その後速やかに低下した。作用部位である脳内における消失は、他の組織に比べて緩やかであった。なお、投与72時間後すべての組織において残留することはなかった⁶⁾。

2. 16.3.2 母乳中への移行

   オキシコドン塩酸塩とアセトアミノフェンの合剤を授乳婦6例に経口投与したとき、母乳への移行が認められ、そのときの投与0.25～12時間後におけるオキシコドン塩酸塩濃度の乳汁/血漿中濃度の平均比率は3.4であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.4.1 ヒトにおけるオキシコドンの主代謝経路は、N-脱メチル化反応によるノルオキシコドンへの代謝であり、O-脱メチル化反応によるオキシモルフォンへの代謝及びグルクロン酸抱合代謝を受けることが知られている。ノルオキシコドンのAUCはオキシコドンの約80%程度である。薬理活性を示すオキシモルフォンのAUCはオキシコドンの約1.4%である^1),8)。
2. 16.4.2 オキシコドンの代謝についてヒト肝ミクロソームを用いて検討した結果、ノルオキシコドンへの代謝についてはCYP3A4が、オキシモルフォンへの代謝についてはCYP2D6が主に関与していることが確認された⁸⁾（in vitro）。

健康成人9例にオキシコドン塩酸塩0.28mg/kgを経口投与したとき、投与後24時間までの尿中に投与量の5.5±2.5%（平均値±標準偏差）が未変化体として、また、2.3±5.5%がオキシコドンの抱合体として排泄された。また、尿中にはノルオキシコドンとオキシモルフォン抱合体も排泄された⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎障害者

   腎障害者12例（クレアチニンクリアランス：60mL/min未満）にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、AUC並びにCmaxはそれぞれ健康成人の約1.6倍及び1.4倍であった。腎障害者の鎮静作用は健康成人に比べて増加傾向を示した⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝障害者

   肝障害者12例にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、AUC並びにCmaxはそれぞれ健康成人の約2倍及び約1.5倍と有意に高く、薬力学的評価項目を増強させる傾向がみられた¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～79歳）、健康非高齢者（21～45歳）各14例にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、薬物動態に関しては高齢者と非高齢者との間に差は認められなかった¹¹⁾（外国人データ）。

4. 16.6.4 男女差

   健康成人男女各14例にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、女性では、Cmax並びにAUCが、いずれも男性より約1.4倍高かった¹¹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 ボリコナゾール（100～200mg/日、経口投与）とオキシコドン塩酸塩（24～48mg/日、持続皮下投与）を4日間併用した症例（1例）の定常状態時におけるオキシコドンの血漿中濃度は、測定した全症例の平均の3.57倍であった¹²⁾（国内におけるオキシコドン注射剤の臨床試験成績）。
   また、ボリコナゾール〔400mg/日（2日目のみ600mg/日）〕の経口投与中にオキシコドン塩酸塩（10mg）を単回経口投与した場合、オキシコドンのCmaxが1.72倍、AUCが3.61倍上昇したとの報告がある¹³⁾（外国人データ）。
2. 16.7.2 リトナビル（600mg/日）の経口投与中にオキシコドン塩酸塩（10mg）を単回経口投与した場合、オキシコドンのCmaxが1.74倍、AUCが2.95倍上昇したとの報告がある¹⁴⁾（外国人データ）。
3. 16.7.3 クラリスロマイシン（1000mg/日：承認外用量）の経口投与中にオキシコドン塩酸塩（10mg）を単回経口投与した場合、若年者群（19～25歳）のオキシコドンのCmaxが1.45倍、AUCが2.02倍上昇し、また、高齢者群（70～77歳）のオキシコドンのCmaxが1.68倍、AUCが2.31倍上昇したとの報告がある¹⁵⁾（外国人データ）。
4. 16.7.4 リファンピシン（600mg/日）の経口投与中にオキシコドン塩酸塩を単回静脈内投与（0.1mg/kg）した場合でAUCが1/2.2に、単回経口投与（15mg）した場合でAUCが1/7.1に減少したとの報告がある¹⁶⁾（外国人データ）。

• 〈癌性疼痛〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験（オキシコンチン錠）
     1. (1) 疼痛コントロール達成状況から有効性を評価した^17),18)。

        表17-1　臨床成績

        対象の前治療薬剤		疼痛コントロール達成例数 /評価対象例数	疼痛コントロール率 （%）
        オピオイド鎮痛剤非使用例		18/20	90.0
        オピオイド鎮痛剤	使用例	27/30	90.0
        	非使用例	5/5	－
        疼痛コントロール率（%）＝疼痛コントロール達成例数/評価対象例数×100

     2. (2) 全般改善度から有効性を評価した^19),20),21)。

        表17-2　臨床成績

        対象の前治療薬剤	改善例数/改善度評価対象例数	改善率 （%）
        モルヒネ硫酸塩水和物徐放錠使用例	66/80	82.5
        オピオイド鎮痛剤非使用例	37/41	90.2
        改善率（%）＝（著明改善＋改善）/全般改善度評価対象例数×100 モルヒネ硫酸塩水和物徐放錠使用例に対しては、2/3量のオキシコンチン錠に切り替えた。

• 〈慢性疼痛〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（オキシコンチン錠）
     1. (1) ランダム化治療中止試験

        非オピオイド鎮痛薬又は他のオピオイド鎮痛薬による治療にもかかわらず、中等度から高度の疼痛を有する慢性腰痛患者を対象として、オキシコンチン錠による疼痛コントロール達成（2～4週）後に、オキシコンチン錠又はプラセボを二重盲検下で5週間投与した。その結果、オキシコンチン錠はプラセボと比較して、主要評価項目である鎮痛効果不十分^注2)と判定されるまでの期間は有意に長かった（p=0.0095）²²⁾。

        

        二重盲検期の副作用発現頻度は、オキシコンチン錠群で50.0%（31/62例）、プラセボ群で30.9%（21/68例）であった。オキシコンチン錠群で認められた主な副作用は、傾眠12.9%（8/62例）、倦怠感6.5%（4/62例）、便秘、嘔吐、食欲減退 各4.8%（3/62例）であった²²⁾。

     2. (2) 非盲検試験

        慢性疼痛患者を対象として、オキシコンチン錠を最大55週間投与した。
        オキシコンチン錠による疼痛コントロール達成（2～4週）後、5週間経過時の疼痛コントロール維持率^注3)は表17-3のとおりであり、いずれの疼痛でも鎮痛効果が認められた²³⁾。

        表17-3　疼痛コントロール維持率^注3)

        対象疾患	例数	維持例数	維持率（%）[95%信頼区間]
        変形性関節症	42	32	76.2 [60.5，87.9]
        糖尿病性神経障害性疼痛	8	7	87.5 [47.3，99.7]
        帯状疱疹後神経痛	25	20	80.0 [59.3，93.2]
        その他	20	16	80.0 [56.3，94.3]
        合計	95	75	78.9 [69.4，86.6]

        副作用発現頻度は86.2%（112/130例）であった。主な副作用は、便秘49.2%（64/130例）、悪心39.2%（51/130例）、傾眠30.8%（40/130例）、嘔吐13.1%（17/130例）、浮動性めまい、そう痒症 各6.9%（9/130例）、食欲減退6.2%（8/130例）、薬剤離脱症候群、倦怠感 各5.4%（7/130例）であった²⁴⁾。

  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（本剤への切替え試験）

     慢性疼痛患者を対象として、オキシコンチン錠による疼痛コントロール達成（2～4週）後に、本剤に切替えて2週間投与した。その結果、本試験での疼痛コントロール維持率^注3)は表17-4のとおりであった²⁵⁾。

     表17-4　本剤に切替え後2週間の疼痛コントロール維持率^注3)

     例数	維持率（%）[95%信頼区間]
     61	80.3 [68.2，89.4]

     副作用発現頻度は75.3%（61/81例）であった。主な副作用は、便秘43.2%（35/81例）、悪心35.8%（29/81例）、傾眠24.7%（20/81例）、嘔吐14.8%（12/81例）であった²⁵⁾。

     　

     注2) 以下のいずれかに該当した場合に、鎮痛効果不十分とした。
     ・治験薬の増量又は鎮痛療法の変更・追加
     ・BPI-疼痛重症度（平均の痛み）スコアが登録時と比較してスコア減少が30%未満である日が連続3日間、又はスコアが4以上
     注3) 鎮痛効果不十分と判定されなかった患者の割合を、疼痛コントロール維持率とした。

モルヒネと同様にμオピオイド受容体を介して鎮痛作用を示すものと考えられる。

鎮痛作用についてモルヒネ硫酸塩を対照薬として検討した。
マウスのHot plate法、Tail pressure法、酢酸ライジング法及びラットのTail flick法（いずれも経口投与）を用いて検討した結果、オキシコドン塩酸塩はモルヒネ硫酸塩よりED₅₀値で3～6倍、効力比で3～5倍強い鎮痛作用を示した²⁶⁾。