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1. 9.1.1 感染症を合併している患者

   血球減少により感染症が悪化するおそれがある。,

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。IgG1モノクローナル抗体に胎盤通過性があることが知られており、本剤の作用機序から、本剤の妊娠中の曝露により、B細胞リンパ球減少症及び正常な免疫反応の変化等、胎児に有害な影響を及ぼす可能性がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 **サイトカイン放出症候群（62.6%^注1）、48.8%^注2））

   異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理ガイダンス等に従い、本剤の投与中止、副腎皮質ホルモン剤、トシリズマブ（遺伝子組換え）の投与等の適切な処置を行うこと。,,,,
   注1）本剤を2ステップ漸増で投与した大細胞型B細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫（Grade 1～3A及び3B）患者を対象とした臨床試験（GCT3013-04試験のDLBCLコホート及びFLコホート、GCT3013-01試験のaNHLコホート及びiNHLコホート）における発現頻度の集計に基づき記載した。
   注2）本剤を3ステップ漸増で投与した濾胞性リンパ腫（Grade 1～3A）患者を対象とした臨床試験（GCT3013-01試験のFL最適化コホート）における発現頻度の集計に基づき記載した。

2. 11.1.2 **免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（4.4%）

   異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群管理ガイダンス等に従い、本剤の投与中止、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

3. 11.1.3 **感染症（23.1%）

   肺炎（COVID-19肺炎を含む）（3.3%）、敗血症（0.2%）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（0.2%）、上気道感染（鼻炎、喉頭炎、咽頭炎、ライノウイルス感染、RSウイルス感染を含む）（2.6%）等の感染症があらわれることがある。また、サイトメガロウイルス感染、帯状疱疹等が再活性化することがある。,

4. 11.1.4 **血球減少（35.7%）

   好中球減少（24.3%）、血小板減少（7.7%）、貧血（5.6%）、発熱性好中球減少症（0.7%）、リンパ球減少（7.7%）等があらわれることがある。

5. 11.1.5 **腫瘍崩壊症候群（0.9%）

   異常が認められた場合には、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,

6. 11.1.6 **進行性多巣性白質脳症（PML）（0.5%）

   本剤の投与中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合には、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

• 〈エプキンリ皮下注4mg〉
  1. 14.1.1 希釈（本剤0.16mg及び0.8mg投与時の調製）
     1. (1) 本剤0.16mg及び0.8mg投与時は、以下のように希釈溶液を調製し、その1.0mLを投与する。
        0.8mg投与時は、本剤皮下注4mgバイアルより0.8mLを抜き取り、日局生理食塩液4.2mLで希釈し、エプコリタマブ（遺伝子組換え）として0.8mg/mLの溶液とする。0.16mg投与時は、その0.8mg/mLの溶液2.0mLを日局生理食塩液8.0mLで更に希釈し、エプコリタマブ（遺伝子組換え）として0.16mg/mLの溶液とする。調製時は静かに容器を回転させて混和すること。
     2. (2) 希釈後の溶液が澄明であることを目視で確認する。微粒子が認められた場合は使用しないこと。
     3. (3) 調製後は速やかに使用すること。希釈後直ちに使用できない場合は、2～8℃で遮光保存し、24時間以内に使用すること。室温保存する場合、溶液の調製開始から投与まで12時間以内とすること。本剤のバイアルは1回使い切りである。未使用残液は適切に廃棄すること。

• **〈製剤共通〉
  1. 14.2.1 繰り返し皮下投与する場合、特に週1回投与（1から3サイクル目）では、左右の大腿部、腹部等に交互に投与するなど同一注射部位を避けること。
• **〈エプキンリ皮下注4mg〉
  1. 14.2.2 3mg投与時は、本剤皮下注4mgバイアルより0.6mLを抜き取り使用すること。本剤のバイアルは1回使い切りである。未使用残液は適切に廃棄すること。

臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 16.1.1 反復投与
   1. (1) 日本人非ホジキンリンパ腫患者に本剤を28日間を1サイクルとして、1サイクル目は1日目に0.16mg、8日目に0.8mg、15日目及び22日目に24mg^注）あるいは48mgを皮下投与したときの本剤の血漿中濃度推移を図に示す²⁾。また、サイクル1の22日目に24mg^注）あるいは48mgを投与した後の本剤の血漿中の薬物動態パラメータを表に示す²⁾。外国人患者及び日本人患者327例のデータに基づく母集団薬物動態解析により、半減期は22.0～24.4日と推定された³⁾。

      

      反復投与時（サイクル1の22日目）の本剤の薬物動態パラメータ

      投与量	N	Cmax （μg/mL）	AUClast （μg・h/mL）	Tmax （h）
      24mg	3	2.227 （51.03）	276.2 （41.14）	95.83 （95.0, 96.0）
      48mg	6	5.465 （35.59）	610.8 （66.74）	94.68 （92.2, 96.2）
      幾何平均値（変動係数%）。ただし、Tmaxは中央値（最小値、最大値）を記載。

   2. (2) **再発又は難治性の濾胞性リンパ腫（Grade 1～3A）患者に本剤を2ステップ漸増^注）又は3ステップ漸増で皮下投与したときの本剤の血漿中濃度推移を図に示す（外国人データ）⁴⁾。

      

      注）本剤の承認された用法及び用量は、下記のとおりである。

      • 〈再発又は難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫／高悪性度B細胞リンパ腫／原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫）、再発又は難治性の濾胞性リンパ腫（Grade 3B）〉
        • 2ステップ漸増

          通常、成人にはエプコリタマブ（遺伝子組換え）として、28日間を1サイクルとして、1サイクル目は1日目に1回0.16mg、8日目に1回0.8mg、15日目及び22日目に1回48mgを皮下投与する。その後は1回48mgを、2及び3サイクル目は1、8、15、22日目、4から9サイクル目には1、15日目、10サイクル目以降は1日目に皮下投与する。

      • 〈再発又は難治性の濾胞性リンパ腫（Grade 1～3A）〉
        • 3ステップ漸増

          通常、成人にはエプコリタマブ（遺伝子組換え）として、28日間を1サイクルとして、1サイクル目は1日目に1回0.16mg、8日目に1回0.8mg、15日目に1回3mg、22日目に1回48mgを皮下投与する。その後は1回48mgを、2及び3サイクル目は1、8、15、22日目、4から9サイクル目には1、15日目、10サイクル目以降は1日目に皮下投与する。

• 〈再発又は難治性の大細胞型B細胞リンパ腫（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫／高悪性度B細胞リンパ腫／原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫）、再発又は難治性の濾胞性リンパ腫（Grade 3B）〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（GCT3013-04試験、第Ⅱ相パート　DLBCLコホート）

     再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）患者^注1）36例に、本剤を投与した^注2）。主要評価項目とされた中央判定による奏効率は下表のとおりであった（データカットオフ：2022年1月31日）⁵⁾。

     総合最良効果	第Ⅱ相パートDLBCLコホート （36例）
     完全奏効（CR）	16（44.4）
     部分奏効（PR）	4（11.1）
     安定（SD）	3（8.3）
     病勢進行（PD）	13（36.1）
     奏効（奏効率［95%信頼区間］）	20（55.6［38.1, 72.1］）
     例数（%）

     本剤が投与された36例中36例（100.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（30例、83.3%）、注射部位反応（21例、58.3%）、好中球数減少（11例、30.6%）、リンパ球数減少（7例、19.4%）、食欲減退（7例、19.4%）、血小板数減少（7例、19.4%）、発疹（7例、19.4%）、低カリウム血症（5例、13.9%）、倦怠感（5例、13.9%）、白血球数減少（5例、13.9%）、低アルブミン血症（4例、11.1%）、注射部位紅斑（4例、11.1%）等であった。
     
     注1） 1つ以上の抗CD20モノクローナル抗体製剤を含む少なくとも2つ以上の全身化学療法による治療歴を有する患者。なお、直近の病理検査の報告書に基づきCD20陽性が確認されたことが組入れ要件であった。
     注2）本剤の用法及び用量：
     ・2ステップ漸増
     28日間を1サイクルとして、1サイクル目は1日目に1回0.16mg、8日目に1回0.8mg、15日目及び22日目に1回48mgを皮下投与した。その後は1回48mgを、2及び3サイクル目は1、8、15、22日目、4から9サイクル目には1、15日目、10サイクル目以降は1日目に皮下投与した。疾患進行又は許容できない有害事象が認められるまで投与を継続した。

  2. 17.1.2 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（GCT3013-01試験、第Ⅱ相パート　aNHLコホート）

     再発又は難治性のアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫（aNHL）患者^{注1）,注3）}157例に、本剤を投与した^注2）。主要評価項目とされた中央判定による奏効率は63.1%（99/157例）（95%信頼区間：55.0～70.6%）であった⁶⁾。組み入れられた患者の組織型別の奏効率は、下表のとおりであった（データカットオフ：2022年1月31日）⁵⁾。

     組織型	例数	総合最良効果					奏効 （奏効率）
     		CR	PR	SD	PD	NE
     合計	157	61 （38.9）	38 （24.2）	5 （3.2）	37 （23.6）	16 （10.2）	99 （63.1）
     DLBCL	139	54 （38.8）	32 （23.0）	4 （2.9）	33 （23.7）	16 （11.5）	86 （61.9）
     HGBCL	9	2 （22.2）	2 （22.2）	1 （11.1）	4 （44.4）	0	4 （44.4）
     PMBCL	4	2 （50.0）	2 （50.0）	0	0	0	4 （100）
     FL3B	5	3 （60.0）	2 （40.0）	0	0	0	5 （100）
     例数（%）、NE：評価不能、HGBCL：高悪性度B細胞リンパ腫、PMBCL：原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、FL3B：Grade 3Bの濾胞性リンパ腫

     本剤が投与された157例中130例（82.8%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（78例、49.7%）、注射部位反応（31例、19.7%）、好中球減少症（28例、17.8%）、疲労（21例、13.4%）、発熱（19例、12.1%）等であった。
     
     注3） WHO分類第4版（2008年）又はWHO分類改訂第4版（2016年）に基づく、大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL、HGBCL、PMBCL）又はFL3Bのいずれかと診断された患者

• 〈再発又は難治性の濾胞性リンパ腫（Grade 1～3A）〉
  1. 17.1.3 **国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（GCT3013-04試験、第Ⅱ相パート　FLコホート）

     再発又は難治性の濾胞性リンパ腫Grade 1～3A（FL1～3A）患者^注1）21例に、本剤を投与した^{注2）,注4）}。主要評価項目とされた中央判定による奏効率は下表のとおりであった（データカットオフ：2023年4月21日）⁷⁾。

     総合最良効果	第Ⅱ相パートFLコホート （21例）
     完全奏効（CR）	16（76.2）
     部分奏効（PR）	4（19.0）
     安定（SD）	1（4.8）
     病勢進行（PD）	0
     奏効（奏効率［95%信頼区間］）	20 （95.2 ［76.2, 99.9］）
     例数（%）

     本剤が投与された21例中21例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（19例、90.5%）、注射部位反応（15例、71.4%）、発疹（6例、28.6%）、好中球数減少（6例、28.6%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（5例、23.8%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（5例、23.8%）、紅斑（3例、14.3%）、リンパ球数減少（3例、14.3%）等であった。

  2. 17.1.4 **海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（GCT3013-01試験、第Ⅱ相パート　iNHLコホート）

     再発又は難治性のインドレントB細胞性非ホジキンリンパ腫（iNHL）患者^{注1）,注5）}128例に、本剤を投与した^{注2）,注4）}。主要評価項目とされた中央判定による奏効率は82.0%（105/128例）（95%信頼区間：74.3～88.3%）であった。組み入れられた患者の奏効率は、下表のとおりであった（データカットオフ：2023年4月21日）⁷⁾。

     組織型	例数	総合最良効果					奏効 （奏効率）
     		CR	PR	SD	PD	NE
     FL1～3A	128	80 (62.5)	25 (19.5)	5 (3.9)	13 (10.2)	5 (3.9)	105 (82.0)
     例数（%）、FL1～3A：Grade 1～3Aの濾胞性リンパ腫

     本剤が投与された128例中119例（93.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（85例、66.4%）、注射部位反応（47例、36.7%）、疲労（24例、18.8%）、好中球減少症（24例、18.8%）、注射部位紅斑（22例、17.2%）、発熱（16例、12.5%）、下痢（14例、10.9%）等であった。
     
     注4） 本剤のFL1～3A患者に対して承認された用法及び用量は下記のとおりである。
     ・3ステップ漸増
     通常、成人にはエプコリタマブ（遺伝子組換え）として、28日間を1サイクルとして、1サイクル目は1日目に1回0.16mg、8日目に1回0.8mg、15日目に1回3mg、22日目に1回48mgを皮下投与する。その後は1回48mgを、2及び3サイクル目は1、8、15、22日目、4から9サイクル目には1、15日目、10サイクル目以降は1日目に皮下投与する。
     注5） WHO分類第4版（2008年）又はWHO分類改訂第4版（2016年）に基づくFL1～3Aと診断された患者

  3. 17.1.5 **海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（GCT3013-01試験、FL最適化コホート）

     再発又は難治性の濾胞性リンパ腫Grade 1～3A（FL1～3A）患者^{注1）,注5）}86例に、本剤を投与した^注6）結果、治験責任医師の判定による奏効率は86.0%（74/86例）（95%信頼区間：76.9～92.6%）であった。（データカットオフ：2024年1月8日）⁸⁾。
     
     本剤が投与された86例中78例（90.7%）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（42例、48.8%）、注射部位反応（23例、26.7%）、疲労（12例、14.0%）、好中球減少症（12例、14.0%）等であった。
     
     注6）本剤の用法及び用量：
     ・3ステップ漸増
     28日間を1サイクルとして、1サイクル目は1日目に1回0.16mg、8日目に1回0.8mg、15日目に1回3mg、22日目に1回48mgを皮下投与した。その後は1回48mgを、2及び3サイクル目は1、8、15、22日目、4から9サイクル目には1、15日目、10サイクル目以降は1日目に皮下投与した。疾患進行又は許容できない有害事象が認められるまで投与を継続した。

エプコリタマブは、CD3及びCD20に結合するヒト化免疫グロブリン（Ig）G1二重特異性モノクローナル抗体である。エプコリタマブは、T細胞の細胞膜上に発現するCD3とB細胞性腫瘍の細胞膜上に発現するCD20の両者に結合することによりT細胞の増殖及び活性化を誘導し、CD20陽性の腫瘍細胞を傷害すると考えられる⁹⁾。

エプコリタマブは、CD20を発現するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者由来LY2214腫瘍組織片を皮下移植し、ヒト臍帯血由来のCD34陽性造血前駆細胞を静脈内移植したインターロイキン2受容体γ鎖の部分的欠損を有する非肥満型糖尿病／重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁰⁾。