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1. 9.1.1 心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれることがある。

2. 9.1.2 パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者

   錐体外路症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

4. 9.1.4 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。,

6. 9.1.6 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群が起こりやすい。

7. 9.1.7 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しているので、血中濃度が上昇する可能性があり、錐体外路症状等の副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 悪性症候群（5%未満）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（5%未満）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、投与中止後も症状が持続することがある。

3. 11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがある。このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

6. 11.1.6 無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、ALP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）

   高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがある。口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。,

1. 14.1.1 本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、有効性及び安全性は食後投与により確認されているため、食後に服用するよう指導すること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、類薬の非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。なお、本剤との関連性については検討されておらず、明確ではない。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

1. 15.2.1 動物実験（イヌ）で制吐作用が認められたため、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある。
2. 15.2.2 げっ歯類（マウス、ラット）に104週間経口投与したがん原性試験において、マウス（1mg/kg/日以上）で乳腺腫瘍、下垂体腫瘍、ラット（1mg/kg/日）で乳腺腫瘍の発生頻度の上昇が認められた。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。

1. 16.1.1 単回投与（空腹時投与）

   （健康成人8例、空腹時単回経口投与）

   投与量 （mg）	Tmax （h）a）	Cmax （ng/mL）b）	t1/2 （h）b）	AUClast （ng・h/mL）b）
   4	1.5（1-3）	0.14±0.04	10.7±9.4	0.91±0.34
   8	1.5（0.5-2）	0.45±0.22	12.0±4.4	2.82±1.38
   12	1.5（1-3）	0.76±0.44	16.2±4.9	6.34±6.34
   a）中央値（最小値-最大値）、b）平均値±標準偏差

   

2. 16.1.2 単回投与（食後投与）

   食後単回経口投与におけるC_max及びAUC_0-12は、空腹時投与と比較して、それぞれ2.68倍及び2.69倍上昇した。また、食後投与時のT_max及び平均滞留時間（MRT）は、空腹時投与に比べて有意に延長したが、消失速度定数（k_el）に差は認められなかった。

   （健康成人12例、2mg^注1) 食後単回経口投与）

   投与時期	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-12 （ng・h/mL）	MRT （h）	kel （l/h）
   空腹時	1.8±0.6	0.06±0.03	0.36±0.17	7.19±1.26	0.16±0.03
   食後	3.8±1.7	0.14±0.07	0.83±0.38	9.63±4.04	0.15±0.05
   平均値±標準偏差

   

3. 16.1.3 反復投与（食後投与）

   （健康成人10例、1回2mg^注1) 1日2回（朝・夕食後）10日間反復経口投与）

   Tmax （h）a）	Cmax （ng/mL）b）	t1/2 （h）b）	AUC0-12 （ng・h/mL）b）
   2（2-2）	0.57±0.19	67.9±27.6	3.22±1.10
   a）中央値（最小値-最大値）、b）平均値±標準偏差

1. 16.2.1 吸収率

   84%（ラット）

1. 16.3.1 血清蛋白結合率

   99.7%以上（in vitro、ヒト血清、10ng/mL～2μg/mL、平衡透析法）^1),2),3)

1. 16.4.1 主な代謝産物

   N-脱エチル体（in vivo薬理活性:未変化体の1/4.4～1/25）⁴⁾
   7,8位の各水酸化体及びこれらのグルクロン酸抱合体
   脳内では、主として未変化体及びN-脱エチル体が認められた（ラット、イヌ、サル）。

2. 16.4.2 代謝経路

   ブロナンセリンは、ピペラジン環のN-脱エチル化及びN-オキシド化、シクロオクタン環の酸化、これに続く抱合反応あるいはピペラジン環の開環など広範に代謝される⁵⁾。

3. 16.4.3 代謝酵素

   ブロナンセリンは、主としてCYP3A4で代謝されると考えられる⁵⁾(in vitro)。

1. 16.5.1 排泄経路

   尿中及び糞便中

2. 16.5.2 排泄率

   健康成人6例に¹⁴C-ブロナンセリン4mgを朝食2時間後単回投与したとき、尿中及び糞便中には、それぞれ投与放射能量の約59%及び約30%が排泄された。尿中に未変化体は認められず、主代謝物として数種類のグルクロン酸抱合体が存在した。また、糞便中には未変化体が少量（糞便中放射能量の5%未満）認められた^4),6)（外国人データ）。

1. 16.7.1 エリスロマイシン併用時の薬物動態

   （健康成人12例に本剤2mg^注1)を朝食後投与）⁷⁾

   	Tmax （h）a）	Cmax （ng/mL）b）	t1/2 （h）b）	AUClast （ng・h/mL）b）
   単独投与時	2（1-3）	0.26±0.11	14.9±8.5	1.94±1.03
   併用投与時c）	3（2-3）	0.63±0.24	27.0±11.0	4.93±1.65
   a）中央値（最小値-最大値）、b）平均値±標準偏差 c）本剤投与7日前より投与前日までエリスロマイシン1,200mg/日（分4）を反復経口投与し、本剤投与時はエリスロマイシン300mgを併用

2. 16.7.2 グレープフルーツジュース併用時の薬物動態

   （健康成人12例に本剤2mg^注1)を朝食後投与）⁸⁾

   	Tmax （h）a）	Cmax （ng/mL）b）	t1/2 （h）b）	AUClast （ng・h/mL）b）
   単独投与時	2（1-3）	0.22±0.13	12.3±11.7	1.73±0.96
   併用投与時c）	2.5（1-6）	0.39±0.25	15.7±8.7	3.17±1.71
   a）中央値（最小値-最大値）、b）平均値±標準偏差 c）本剤投与60分前及び投与時にグレープフルーツジュース200mLを摂取

3. 16.7.3 ケトコナゾール併用時の薬物動態

   （健康成人12例に本剤2.5mg^注1)を朝食後投与（外国人データ））⁹⁾

   	Tmax （h）a）	Cmax （ng/mL）b）	t1/2 （h）b）	AUClast （ng・h/mL）b）
   単独投与時	3（1-5）	0.32±0.13	20.9±9.0	2.60±1.39
   併用投与時c）	4.3（2-5）	4.22±2.05	18.2±5.5	45.17±22.82
   a）中央値（最小値-最大値）、b）平均値±標準偏差 c）本剤投与7日前より投与当日までケトコナゾール400mg/日反復経口投与

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   リスペリドン及びハロペリドールを対照薬として二重盲検比較試験を実施した。本剤（8～24mg）又は対照薬（リスペリドン2～6mg又はハロペリドール4～12mg）は1日2回朝食後及び夕食後に8週間経口投与した。最終評価時での陽性・陰性症状評価尺度（Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS）の合計スコア変化量、改善率及び平均1日投与量は次のとおりであった。なお、リスペリドンとの比較試験ではPANSS合計スコア変化量（許容差－7）、ハロペリドールとの比較試験では改善率（⊿=10%）を有効性主要評価項目として本剤と対照薬との非劣性を検証した。

   	リスペリドンとの比較試験10)		ハロペリドールとの比較試験11)
   	本剤	リスペリドン	本剤	ハロペリドール
   PANSS合計スコア変化量a） （評価例数） 薬剤間の差の95%信頼区間	-11.1±17.3 （156）	-11.5±17.4 （144）	-10.0±18.4 （114）	-7.8±18.2 （111）
   	-4.40～3.48		-2.61～7.00
   改善率 （中等度改善以上の例数/評価例数） 薬剤間の差の95%信頼区間	51.0% （79/155）	56.6% （81/143）	61.2% （74/121）	51.3% （60/117）
   	-5.7～16.9		-2.7～22.4
   平均1日投与量	16.3mg	4.0mg	15.8mg	8.1mg
   a）平均値±標準偏差

   リスペリドンとの比較試験で、本剤投与群の副作用発現率は94.9%（148/156例）、主な副作用は血中プロラクチン増加（45.5%）、運動緩慢（35.9%）、不眠症（35.3%）、振戦（30.8%）、アカシジア（28.8%）等であった。ハロペリドールとの比較試験で、本剤投与群の副作用発現率は82.2%（106/129例）、主な副作用は振戦（27.9%）、アカシジア（25.6%）等であった。

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   後期第Ⅱ相臨床試験から継続した長期投与試験（1）、第Ⅲ相臨床試験として長期投与試験（2）¹²⁾及び長期投与試験（3）¹³⁾の3試験を実施した。各試験における改善率の推移、最終評価時の改善率及び平均1日投与量は次のとおりであった。

   		長期投与試験（1）b)	長期投与試験（2）c)	長期投与試験（3）c)
   改善率 （中等度改善以上の例数/評価例数）	0週a）	3.9%（2/51）	24.6%（15/61）	24.6%（79/321）
   	28週後	75.9%（22/29）	75.0%（36/48）	51.9%（137/264）
   	52～56週後	70.6%（12/17）	86.8%（33/38）	55.5%（86/155）
   	最終評価時	60.4%（29/48）	68.3%（41/60）	48.1%（153/318）
   平均最終1日投与量		14.4mg	12.8mg	13.0mg
   a）前治療抗精神病薬の改善率 b）1日2回経口投与、投与期間：後期第Ⅱ相臨床試験期間を含め6ヵ月以上1年2ヵ月未満 c）1日2回経口投与、投与期間：26～56週間

   長期投与試験（1）の副作用発現率は65.4%（34/52例）、主な副作用はアカシジア（28.8%）、不眠症（25.0%）、振戦（15.4%）、流涎過多（13.5%）、傾眠（13.5%）、筋骨格硬直（11.5%）、便秘（11.5%）、口渇（11.5%）等であった。長期投与試験（2）の副作用発現率は72.1%（44/61例）、主な副作用はアカシジア（32.8%）、血中プロラクチン増加（29.5%）、振戦（21.3%）、不眠症（18.0%）、傾眠（14.8%）、口渇（14.8%）、運動緩慢（13.1%）等であった。長期投与試験（3）の副作用発現率は68.5%（220/321例）、主な副作用は血中プロラクチン増加（19.9%）、不眠症（17.1%）、アカシジア（16.8%）、振戦（15.9%）、便秘（12.8%）、傾眠（11.5%）等であった。

In vitro受容体結合試験において、ブロナンセリンはドパミンD₂受容体サブファミリー（D₂、D₃）及びセロトニン5-HT_2A受容体に対して親和性を示し、完全拮抗薬として作用した。主要代謝物であるN-脱エチル体もドパミンD₂受容体サブファミリー（D₂、D₃）及びセロトニン5-HT_2A受容体に対して親和性を示したが、ドパミンD₂受容体への親和性はブロナンセリンの約1/10であった。N-脱エチル体はセロトニン5-HT_2C受容体及び5-HT₆受容体に対しても親和性が認められた。また、ブロナンセリンはアドレナリンα₁、ヒスタミンH₁、ムスカリンM₁及びM₃等の受容体に対して主作用であるドパミンD₂受容体サブファミリー（D₂、D₃）及びセロトニン5-HT_2A受容体への親和性に比べて低い親和性を示し、N-脱エチル体もアドレナリンα₁、ヒスタミンH₁、ムスカリンM₁等の受容体に対する親和性は低かった^14),15),16) 。

動物実験において、次の薬理作用が認められている。