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1. 9.1.1 頸動脈への腫瘍浸潤が認められる患者

   頸動脈出血を起こすおそれがある¹⁾。

2. 9.1.2 フェニルケトン尿症の患者

   製剤中にフェニルアラニンを含むため、症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 心不全のある患者

   血液量の増加により心臓に負荷がかかり、心不全が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 遺伝性果糖不耐症の患者

   本剤の添加剤D-ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されず、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発されるおそれがある。

本剤は主に腎臓から排泄される。腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、治療終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、治療終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。本剤の動物試験（ラット）において、発育遅延が認められている²⁾。本剤を用いたホウ素中性子捕捉療法により胚・胎児発生に悪影響を及ぼすおそれがある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトの乳汁中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 嚥下障害（頻度不明）

   粘膜の炎症等を伴う嚥下障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 脳膿瘍（4.8％）
3. 11.1.3 重度の皮膚障害（4.8％）

   放射線皮膚損傷（4.8％）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 白内障（9.5％）
5. 11.1.5 結晶尿（頻度不明）

   *結晶尿があらわれ、血尿（9.5％）、急性腎障害（頻度不明）等を来すことがある。

6. 11.1.6 頸動脈出血（頻度不明）,
7. 11.1.7 咽頭・喉頭浮腫（頻度不明）

   咽頭・喉頭浮腫があらわれ、気道の狭窄や閉塞を来すことがある。

8. 11.1.8 壊死、粘膜潰瘍、穿孔、瘻孔（いずれも頻度不明）

   *照射部位の壊死に伴い、粘膜潰瘍、穿孔、瘻孔があらわれることがある。

他剤との混注はしないこと。

**本剤は添加剤として亜硫酸塩を含有している。喘息患者では非喘息患者よりも亜硫酸塩に対する過敏症が多く認められるとの報告がある³⁾。

1. 15.2.1 本剤の動物試験（ラット又はイヌ）で雌雄生殖器の変化（黄体肥大、卵胞数減少、腟粘膜上皮粘液変性、子宮内膜増生、精母細胞変性、精巣上体管腔内の精子数減少・細胞残屑、精嚢・前立腺萎縮等）及び神経症状（対光反射消失、縮瞳、傾眠、振戦、瞬膜弛緩等）が認められている^4),5),6),7)。
2. 15.2.2 本剤を用いたホウ素中性子捕捉療法の動物試験（マウス）で染色体異常（小核誘発）が認められている⁸⁾。また、¹⁰B存在下で細胞に中性子線を照射した際に遺伝子変異が認められたとの報告がある^9),10)。

1. 16.1.1 単回投与

   切除不能な局所再発頭頸部扁平上皮癌患者及び切除不能な局所進行又は局所再発の頭頸部非扁平上皮癌患者9例に本剤500mg/kgを投与開始後2時間は200mg/kg/時間、その後は100mg/kg/時間で点滴静注したときの本剤の薬物動態パラメータを表16-1、血漿中濃度推移を図16-1に示す¹¹⁾。また、全血中ホウ素濃度推移を表16-2に示す¹¹⁾。

   表16-1　薬物動態パラメータ

   AUCinf (μg・h/mL)	Cmax (μg/mL)	t1/2 (h)	Vz/F (L)	CL/F (L/h)
   5811 ±770.1	812.0 ±115.9	9.47 ±1.16	65.26 ±23.10	4.72 ±1.39
   平均値±標準偏差

   

   表16-2　全血中ホウ素濃度の推移

   投与開始後の 時間	1時間後	2時間後	3時間後
   全血中ホウ素 濃度（ppm）	18.78±1.417	28.48±3.773	26.93±3.098
   平均値±標準偏差

ヒト血漿タンパク結合率は、10～1,000μg/mLの濃度において、0～21.8％であった（in vitro）¹²⁾。

本剤は、主としてフェニルアラニントランスアミナーゼによりフェニルピルビン酸体やフェニル乳酸体に代謝され、一部がフェニルアラニンヒドロキシラーゼによりチロシンに代謝されることが推定される¹¹⁾。

切除不能な局所再発頭頸部扁平上皮癌患者及び切除不能な局所進行又は局所再発の頭頸部非扁平上皮癌患者9例に本剤500mg/kgを投与したとき、投与72時間後までの尿中において、主に未変化体、フェニルピルビン酸体及びフェニル乳酸体が認められた（投与量に対する割合は、それぞれ50.4、6.49及び4.66％）¹¹⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相臨床試験（JHN002試験）

   （1）化学放射線療法又は放射線療法後の切除不能な局所再発頭頸部扁平上皮癌患者又は（2）切除不能な頭頸部非扁平上皮癌患者^注1）21例を対象に、本剤500mg/kgを投与開始後2時間は200mg/kg/時間、その後は100mg/kg/時間で点滴静注した。また、本剤の投与開始2時間後から、口腔、咽頭又は喉頭粘膜線量として12Gy-Eqの中性子線を最大60分間単回照射した。主要評価項目である中央判定（RESIST v.1.1）による奏効率（完全奏効と部分奏効を合計した割合）は、71.4％（90％信頼区間：51.3～86.8％）であった¹³⁾。

   • 注1：以下の患者は除外された。
     • 病変部位に対する放射線療法の最終照射日から90日未満の患者。
     • 病変部位に総線量75Gy以上の放射線照射を受けた患者。
     • 照射軸上の皮膚表面から1.0～5.0cmの範囲に粘膜が含まれない患者。

   表17-1 JHN002試験の有効性に関する成績

   	例数（％）
   CR （完全奏効）	5　(23.8)
   PR （部分奏効）	10　(47.6)
   SD （安定）	5　(23.8)
   PD （進行）	0　(0.0)
   NE （評価不能）	1　(4.8)

   本剤が投与されホウ素中性子捕捉療法が行われた21例において、21例（100％）に副作用が認められた。主な副作用は、脱毛症90.5％（19/21例）、アミラーゼ増加85.7％（18/21例）、悪心81.0％（17/21例）、味覚異常71.4％（15/21例）、耳下腺炎及び食欲減退66.7％（14/21例）、口内炎61.9％（13/21例）であった¹³⁾。

ボロファラン（¹⁰B）は、フェニルアラニン誘導体である4-ボロノ-L-フェニルアラニンに含まれるホウ素中の¹⁰Bの存在比を高めた薬剤である。体外より中性子線を照射することで腫瘍細胞に取り込まれた¹⁰Bが中性子を捕捉し、核反応により生成されたアルファ線及びリチウム原子核を放出することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹⁴⁾。