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処方箋医薬品注)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
通常、成人には、アバトロンボパグとして以下の用量を1日1回、5日間食後に経口投与する。投与開始前の血小板数が40,000/μL以上50,000/μL未満：40mg投与開始前の血小板数が40,000/μL未満：60mg
*通常、成人には、アバトロンボパグとして初回投与量20mgを1日1回、食後に経口投与する。投与開始後、血小板数、症状に応じて用法・用量を適宜調節する。また、最高投与量は40mgを1日1回とする。
用法・用量
レベル
40mgを1日1回投与
6
40mgを週3回及び20mgを各週の残り4日に投与
5
20mgを1日1回投与
4
20mgを週3回投与
3
20mgを週2回投与又は40mgを週1回投与
2
20mgを週1回投与
1
*1日1回より低い頻度で本剤を投与する場合は、連日投与を避け、週ごとに一貫した方法で服薬すること。
血小板数
調節方法
50,000/μL未満
用量レベルを1段階上げる。ただし、最高投与量として1日1回40mgを4週間投与しても、臨床上重大な出血リスクを回避できるレベルに血小板数が増加しなかった場合は、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
50,000/μL以上200,000/μL未満
現状の用量レベルを維持する。ただし、出血のリスクを低下できる治療上必要最小限の用法・用量となるよう、適宜減量も考慮すること。
200,000/μL以上400,000/μL以下
用量レベルを1段階下げる。
400,000/μL超
本剤を休薬し、血小板数を週2回測定する。休薬後、血小板数が150,000/μL未満まで減少した場合は、休薬前からの用量レベルを1段階下げて投与を再開する。ただし、最低投与量として週1回20mgを2週間投与しても血小板数が400,000/μL超の場合は、本剤の投与を中止すること。
血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。臨床試験では除外されている。
先天性血栓症の発現因子（凝固第V因子ライデン変異・プロトロンビンG20210A変異、抗トロンビン欠損症、プロテインC又はS欠損症など）又は後天性血栓症の発現因子（抗リン脂質抗体症候群など）を有する患者は、血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。
血栓症又は血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。待機的な観血的手技を予定する血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者を対象とした臨床試験では門脈血流速度が10cm/秒未満の患者が除外され、慢性免疫性血小板減少症患者を対象とした臨床試験では門脈圧亢進症患者が除外されている。
投与可否を慎重に判断し、投与する場合は観察を十分に行うこと。
治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠ラットで胎盤移行性が確認されている。また、器官形成期のウサギ及びラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量を超える曝露で胎児毒性が認められた（無毒性量でのウサギ及びラットのAUCに基づく曝露量は、ヒトの曝露量の35～53倍）1)。器官形成期及び授乳期のラットを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量を超える曝露で出生児の生存率低下及び発育遅延が認められた（出生児における無毒性量での母動物及び出生児のAUCに基づく曝露量は、ヒトの曝露量のそれぞれ14及び1倍）1)。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁移行性が認められている2)。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
*本剤は主にCYP2C9及びCYP3A4により代謝される。
強い又は中程度のCYP2C9及びCYP3A4の阻害剤（フルコナゾール等）,
本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強する可能性がある。
これらの薬剤等がCYP2C9及びCYP3A4の代謝活性を阻害するため、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。
強い又は中程度のCYP2C9及びCYP3A4の誘導剤（リファンピシン等）,
本剤の血中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱する可能性がある。
これらの薬剤等がCYP2C9及びCYP3A4の代謝活性を誘導するため、本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。
門脈血栓症（0.3%）、脳卒中（0.3%）、その他の動脈又は静脈血栓症（頻度不明）があらわれることがある。,,,
骨髄線維症があらわれることがある。血球系の形態異常又は血球減少を認めた場合は、本剤の投与を中止すること。また、線維化状態の確認のため骨髄生検・特殊染色等の実施を考慮すること。
本剤の投与中止後に出血を生じることがある。
1-5%
1%未満
頻度不明
血液およびリンパ系障害
貧血
*胃腸障害
悪心
腹痛
歯肉出血
一般・全身障害および投与部位の状態
疲労
発熱
末梢性浮腫
*免疫系障害
過敏症（そう痒、発疹、息詰まり、紅斑、咽頭浮腫、全身性そう痒症、斑状皮疹、顔面腫脹、舌腫脹、蕁麻疹など）
*感染症および寄生虫症
上咽頭炎、上気道感染
*傷害、中毒および処置合併症
挫傷
代謝および栄養障害
低ナトリウム血症
*筋骨格系および結合組織障害
筋肉痛
関節痛
神経系障害
頭痛
*呼吸器、胸郭および縦隔障害
鼻出血
*皮膚および皮下組織障害
点状出血
血小板数が過剰に増加し、血栓性又は血栓塞栓性の合併症を起こすおそれがある。
過量投与が発生した場合、または疑われる場合は、本剤の投与を中止し、患者の状態及び血小板数を十分にモニターすること。血小板数の低下が確認された場合は、「7.用法及び用量に関連する注意」に従い、本剤の治療を再開すること。アバトロンボパグの尿中排泄率は約6%であり3)、血漿蛋白結合率が高く4)、透析による除去は期待できない。
*慢性免疫性血小板減少症患者を対象に実施された海外臨床試験（E5501-G000-302試験、E5501-G000-305試験、501-CL-003試験、501-CL-004試験）の統合解析における血栓症・血栓塞栓症の発現割合は4.7%（128例中6例）であり、その内容は、脳卒中、深部静脈血栓症、頚静脈血栓症、門脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、網膜動脈閉塞、一過性脳虚血発作であった。,,
本剤はヒト及びチンパンジー以外のトロンボポエチン受容体に対し親和性を持たず、ヒト及びチンパンジー以外の動物に対して薬理活性を示さない。このため毒性試験において、薬理活性に起因する影響は評価されていない。
健康成人に本剤20注）、40又は60mgを食後に単回経口投与したときのアバトロンボパグの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった5)。
投与量（mg）
例数
Cmax*1（ng/mL）
Tmax*2（hr）
AUC0-inf*1（ng・hr/mL）
t1/2*1（hr）
20
18
109（26.9）
7.00（3.12, 12.0）
3220（831）
16.4（2.09）
40
23
208（54.1）
6.02（3.00, 12.0）
5870（1790）
16.1（1.96）
60
332（93.3）
7.00（3.00, 24.0）
9400（2240）
16.0（1.54）
*1：算術平均（標準偏差）*2：中央値（最小値、最大値）
健康成人に本剤10mg注）を空腹時に1日1回7日間反復経口投与したときのアバトロンボパグの薬物動態パラメータは以下のとおりであった6)。
投与日
AUC0-τ*1（ng・hr/mL）
10
9
75.2 （43.9）
6.00（4.00, 8.00）
1000 （623）
―
7
112.8 （57.0）
5.00（3.00, 8.00）
1584 （825）
15.3（2.86）
血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった7)。
AUC*1*2（ng・hr/mL）
CL/F*1（L/hr）
115
214.3（42.6）
3717（62.4）
7.24（15.6）
160
352.2（47.3）
4820（85.1）
7.46（19.6）
*1：幾何平均値（幾何変動係数%）*2：定常状態での1日あたりのAUC
慢性免疫性血小板減少症患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、本剤20mgを食後に1日1回反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった8)。
AUC0-24*1（ng・hr/mL）
12
263（37.2）
4991（35）
5.22（14.6）
*1：幾何平均値（幾何変動係数%）
健康成人に本剤40又は60mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のCmax及びAUC0-infの幾何平均値の比は、40mgでそれぞれ0.841及び0.922、60mgでそれぞれ0.958及び1.09であった5)。
空腹時/食後
空腹時
239（46.1）
5.00（3.00, 12.0）
6130（47.9）
食後
201（26.0）
5650（30.5）
334（53.0）
5.00（4.00, 7.00）
8420（51.7）
320（28.1）
9160（23.8）
*1：幾何平均値（幾何変動係数%）*2：中央値（最小値、最大値）
アバトロンボパグのヒト血漿蛋白結合率は96%以上であった4)（in vitro）。
健康成人6例に［14C］-アバトロンボパグ20mg注）を単回経口投与したとき、血漿中に代謝物は検出されなかった。約88%が糞中に排泄され、そのうち33.5%が未変化体、43.8%が4-ヒドロキシ体であった3)（外国人データ）。
アバトロンボパグは主にCYP2C9及びCYP3A4により代謝された9)（in vitro）。
健康成人6例に［14C］-アバトロンボパグ20mg注）を単回経口投与したとき、投与された総放射能の約88%が糞中に、約6%が尿中に排泄された3)（外国人データ）。
血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、腎機能正常患者（CLcr 90mL/min以上）、軽度の腎機能障害患者（CLcr 60mL/min以上90mL/min未満）及び中等度の腎機能障害患者（CLcr 30mL/min以上60mL/min未満）に本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった7)。
CLcr（mL/min）
90以上
71
172（56.8）
3670（55.4）
60以上90未満
26
156（69.6）
3260（76.2）
30以上60未満
14
199（64.3）
4290（62.3）
104
219（63.8）
4670（64.8）
37
289（77.6）
6060（83.3）
15
186（112）
3750（122）
血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者の成績を用いた母集団薬物動態解析により推定した、軽度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）、中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）及び重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）に本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった7)。
Child-Pugh分類
A
63
182（61.7）
3870（59.1）
B
45
155（61.0）
3290（66.5）
C
223（30.1）
5070（29.2）
92
243（79.4）
5070（81.2）
58
216（63.2）
4620（68.2）
211（49.7）
4640（60.3）
アバトロンボパグはBCRPに対する阻害作用を示し、IC50値は16.4μmol/Lであった10)。
待機的な観血的手技を予定する血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者204例（日本人50例を含む）を対象に、多施設共同・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験を実施した。本剤［投与前の血小板数が低い（40,000/μL未満）場合は60mg、高い（40,000/μL以上50,000/μL未満）場合は40mg］又はプラセボを1日1回、5日間、食後に経口投与した。血小板数は投与前までの2時点の平均値を用い、いずれの時点も60,000/μL未満であることとされた。また、model for end-stage liver disease（MELD）スコアが24超の患者は除外された。被験者は、治験薬最終投与5～8日後（治験薬投与開始10～13日目）に予定する手技を受けることとされた。投与開始前の血小板数の平均値（最小値-最大値）は、投与前の血小板数が低いコホートでは32,600（12,000-39,700）/μL、血小板数が高いコホートでは44,400（36,000-50,000）/μLであった。実施された観血的手技は、腹水穿刺術、上部消化管内視鏡検査（生検ありの場合を含む）、上部消化管内視鏡下静脈瘤結紮術・硬化療法（生検ありの場合を含む）、大腸内視鏡検査（大腸ポリペクトミー又は生検ありの場合を含む）、肝生検、肝細胞癌に対する化学塞栓療法（TACE）・ラジオ波焼灼術、歯科処置、経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（TIPS）、腹腔鏡下処置及び血管カテーテル手技であった。有効性の主要評価項目とした血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートのいずれにおいても本剤群でプラセボ群よりも有意に高かった（表8）。以上のように、本剤の有効性のプラセボに対する優越性が検証された。本剤群及びプラセボ群の血小板数の推移を図2に示す。
血小板数40,000/μL未満
血小板数40,000/μL以上50,000/μL未満
プラセボ（N=43）
本剤60mg（N=70）
プラセボ（N=33）
本剤40mg（N=58）
血小板輸血及び止血処置を回避した被験者a）, n（%）
15（34.9）
48（68.6）
11（33.3）
51（87.9）
回避した被験者の割合の95% CIb）
（20.6, 49.1）
（55.7, 79.4）
（17.2, 49.4）
（79.5, 96.3）
プラセボ群との差（95% CI）c）
33.7（15.8, 51.6）
54.6（36.5, 72.7）
P値（CMH検定）d）
0.0006
<0.0001
CI=信頼区間、CMH=Cochran-Mantel-Haenszel検定、n=被験者数 a）ランダム割付けから待機的な観血的手技の7日後まで血小板輸血及び止血処置を回避した被験者。治験中止等の理由によりデータが得られなかった被験者は、血小板輸血を受けた（回避しなかった）とみなして解析した。b）正規近似に基づく両側95%信頼区間。c）プラセボ群との差＝本剤群の回避した被験者の割合−プラセボ群の回避した被験者の割合。95%信頼区間は正規近似法に基づいて算出。d）P値は各コホート内で予定する待機的な観血的手技の出血リスクで調整したCochran-Mantel-Haenszel検定により算出。本治験は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートの両コホートで、有効性の主要評価項目に統計学的有意差が認められる場合に、成功とみなすこととした。
副作用の発現割合は、投与前の血小板数が低いコホート（本剤60mg群）では8.6%（6/70例）、血小板数が高いコホート（本剤40mg群）では7.0%（4/57例）であった。主な副作用（発現割合が1%以上）は、悪心（2.4%）、疲労（1.6%）及び頭痛（1.6%）であった13)。
待機的な観血的手技を予定する血小板減少症を伴う慢性肝疾患患者231例（日本人の登録なし）を対象に、多施設共同・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験を実施した。本剤［投与前の血小板数が低い（40,000/μL未満）場合は60mg、高い（40,000/μL以上50,000/μL未満）場合は40mg］又はプラセボを1日1回、5日間、食後に経口投与した。血小板数は投与前までの2時点の平均値を用い、いずれの時点も60,000/μL未満であることとされた。また、model for end-stage liver disease（MELD）スコアが24超の患者は除外された。被験者は、治験薬最終投与5～8日後（治験薬投与開始10～13日目）に予定する手技を受けることとされた。投与開始前の血小板数の平均値（最小値-最大値）は、投与前の血小板数が低いコホートでは31,000（10,000-44,500）/μL、血小板数が高いコホートでは44,500（40,000-50,500）/μLであった。実施された観血的手技は、腹水穿刺術、上部消化管内視鏡検査（生検ありの場合を含む）、上部消化管内視鏡下静脈瘤結紮術・硬化療法（生検ありの場合を含む）、大腸内視鏡検査（大腸ポリペクトミー又は生検ありの場合を含む）、肝生検、肝細胞癌に対するエタノール注入療法・化学塞栓療法（TACE）・ラジオ波焼灼術、歯科処置、経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（TIPS）及び血管カテーテル手技であった。有効性の主要評価項目とした血小板輸血及び止血処置を回避した被験者の割合は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートのいずれにおいても本剤群でプラセボ群よりも有意に高かった（表9）。以上のように、本剤の有効性のプラセボに対する優越性が検証された。本剤群及びプラセボ群の血小板数の推移を図3に示す。
プラセボ（N=48）
本剤60mg（N=90）
プラセボ（N=34）
本剤40mg（N=59）
11（22.9）
59（65.6）
13（38.2）
52（88.1）
（11.0, 34.8）
（55.7, 75.4）
（21.9, 54.6）
（79.9, 96.4）
42.6（27.2, 58.1）
49.9（31.6, 68.2）
CI=信頼区間、CMH=Cochran-Mantel-Haenszel検定、n=被験者数a）ランダム割付けから待機的な観血的手技の7日後まで血小板輸血及び止血処置を回避した被験者。治験中止等の理由によりデータが得られなかった被験者は、血小板輸血を受けた（回避しなかった）とみなして解析した。b）正規近似に基づく両側95%信頼区間。c）プラセボ群との差＝本剤群の回避した被験者の割合−プラセボ群の回避した被験者の割合。95%信頼区間は正規近似法に基づいて算出。d）P値は各コホート内で予定する待機的な観血的手技の出血のリスクで調整したCochran-Mantel-Haenszel検定により算出。本治験は、投与前の血小板数が低いコホート及び高いコホートの両コホートで、有効性の主要評価項目に統計学的有意差が認められる場合に、成功とみなすこととした。
副作用の発現割合は、投与前の血小板数が低いコホート（本剤60mg群）では13.5%（12/89例）、血小板数が高いコホート（本剤40mg群）では6.9%（4/58例）であった。主な副作用（発現割合が1%以上）は、頭痛（2.0%）、悪心（1.4%）、疲労（1.4%）、骨痛（1.4%）及び浮動性めまい（1.4%）であった14)。
過去の治療で十分な効果が得られなかった成人免疫性血小板減少症患者19例を対象に、多施設共同・非盲検・非対照試験を実施した。本試験は、診断後12カ月以上で、投与前までの2時点の平均血小板数が30,000/μL未満の免疫性血小板減少症患者を対象とした。免疫性血小板減少症に対する前治療は、副腎皮質ステロイド、トロンボポエチン受容体作動薬、リツキシマブ、静注用人免疫グロブリン製剤及び免疫抑制剤であった。初回投与量として本剤20mgを1日1回食後に投与し、2週間ごとに血小板数に応じて用量調節を行い、20mgを週1回、20mgを週2回又は40mgを週1回、20mgを週3回、20mgを1日1回、40mgを週3回及び20mgを週4回、40mgを1日1回のいずれかで投与した。有効性の主要評価項目である血小板反応の累積週数（コア期26週間のうち、救済療法を実施せずに血小板数が50,000/μL以上となった週数）の95%信頼区間の下限値は、事前に規定した閾値である8.02週を上回った（表10）。26週の投与期間における血小板数の推移を図4に示す。
主要評価項目
アバトロンボパグ（N=19）
平均値（標準偏差）
13.47（9.002）
95%信頼区間
9.13, 17.80
中央値
16.57
最小値, 最大値
0.0, 25.1
副作用の発現割合は、15.8%（3/19例）であった。主な副作用（発現割合が5%以上）は、白血球増加症（5.3%）、動悸（5.3%）、血圧上昇（5.3%）、頭痛（5.3%）及び蕁麻疹（5.3%）であった15)。
アバトロンボパグは、経口投与可能な低分子のトロンボポエチン受容体作動薬であり、造血前駆細胞から巨核球の増殖及び分化を促進し、血小板数を増加させる。アバトロンボパグは、トロンボポエチンと競合することなくトロンボポエチン受容体に結合し、血小板産生を促進する。
本剤40又は60mgを食後に1日1回5日間反復経口投与した慢性肝疾患患者20例から採取した血小板では、アデノシン二リン酸又はトロンビン受容体アゴニストペプチドの添加の有無によらず、血小板活性化に明らかな影響は認められなかった18)。
アバトロンボパグマレイン酸塩（Avatrombopag Maleate）（JAN）
1-（3-Chloro-5-｛［4-（4-chlorothiophen-2-yl）-5-（4-cyclohexylpiperazin-1-yl）-1,3-thiazol-2-yl］carbamoyl｝pyridin-2-yl）piperidine-4-carboxylic acid monomaleate
C29H34Cl2N6O3S2・C4H4O4
765.73
白色の粉末1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドンに溶けやすく、メタノール、エタノール（99.5）に溶けにくく、水、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、tert-ブチルメチルエーテルにほとんど溶けない。
218℃（マレイン酸の離脱）
>4.0（pH3～9、1-オクタノール/水）
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
*10錠［10錠（ブリスターシート）×1］/箱15錠［15錠（ブリスターシート）×1］/箱30錠［15錠（ブリスターシート）×2］/箱
1) 社内資料：胚・胎児発生に関する試験（2023年3月27日承認、申請資料概要2.6.6.6）
2) 社内資料：乳汁中排泄（2023年3月27日承認、申請資料概要2.6.4.6.3）
3) 社内資料：ヒトマスバランス試験（501-PK-901試験）（2023年3月27日承認、申請資料概要2.7.2.2.1.3）
4) 社内資料：in vitro血漿蛋白結合（2023年3月27日承認、申請資料概要2.6.4.4.2）
5) 社内資料：国際共同第1相試験（E5501-A001-018試験）（2023年3月27日承認、申請資料概要2.7.2.2.2.2）
6) 社内資料：日本人、中国人及び白人での薬物動態及び薬力学試験（E5501-A001-006）（2023年3月27日承認、申請資料概要2.7.2.2.2.1）
7) 社内資料：母集団薬物動態／薬力学解析報告書（CPMS-E5501-005R-v1.0）（2023年3月27日承認、申請資料概要2.7.2.2.6.2）
8) *社内資料：免疫性血小板減少症を有する日本人被験者の母集団PK及びPK/PD解析（2025年8月25日承認、申請資料概要2.7.2.2.6.3）
9) 社内資料：in vitro薬物代謝（2023年3月27日承認、申請資料概要2.6.4.5.1）
10) 社内資料：排出トランスポーターとの相互作用（2023年3月27日承認、申請資料概要2.6.4.8.1）
11) 社内資料：薬物相互作用試験（E5501-G000-019試験）（2023年3月27日承認、申請資料概要2.7.2.2.4.2）
12) 社内資料：薬物相互作用試験（E5501-G000-008試験）（2023年3月27日承認、申請資料概要2.7.2.2.4.1）
13) 社内資料：国際共同第3相試験（E5501-G000-311試験）（2023年3月27日承認、申請資料概要2.7.6.19）
14) 社内資料：海外共同第3相試験（E5501-G000-310試験）（2023年3月27日承認、申請資料概要2.7.6.18）
15) *社内資料：国内第3相試験（AVA-ITP-307試験）（2025年8月25日承認、申請資料概要2.7.6.2）
16) 社内資料：in vitro薬理試験（2023年3月27日承認、申請資料概要2.6.2.2.1）
17) 社内資料：in vivo薬理試験（2023年3月27日承認、申請資料概要2.6.2.2.2）
18) 社内資料：血小板機能評価報告書（2023年3月27日承認、申請資料概要2.7.3.3.2.7）
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