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1. 9.1.1 髄膜炎菌感染症の既往のある患者

   髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなるおそれがある。

2. 9.1.2 感染症の患者又は感染症が疑われる患者

   特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症に罹患しやすくなるおそれがある。

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠カニクイザルに本剤28mg/kg/日（ヒトの定常状態におけるC_maxの2.5倍）を皮下投与したとき、流産及び死産が増加した。サルで胎児への移行が認められている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。サルで乳汁移行が認められている¹⁾。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 感染症（頻度不明）

   肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 髄膜炎菌感染症（頻度不明）

   髄膜炎又は敗血症を発症し、急速に生命を脅かす、あるいは死亡に至るおそれがある。本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと。髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,

3. 11.1.3 過敏症（2.5%）

   アナフィラキシー等の重度の過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 投与前に、微粒子、変色がないか目視にて確認し、異常が認められた場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 注入部位は、腹部、大腿部、臀部、上腕部とし、順次変更すること。皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発赤、硬結等）には注射しないこと。
2. 14.2.2 注入部位が2ヵ所の場合は、注入部位の間隔を8cm以上あけること。
3. 14.2.3 シリンジポンプを用いて、約15～30分（注入部位が2ヵ所の場合）又は約30～60分（注入部位が1ヵ所の場合）かけて注入すること。シリンジに本剤を充填後、直ちに注入を開始すること。薬剤の調製開始後2時間以内に投与を完了すること。

1. 14.3.1 患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内（2～8℃）で保存し、使用期限を超えない範囲で使用するよう指導すること。

国際共同第Ⅲ相試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている²⁾。

ウサギ及びカニクイザルを用いた反復投与毒性試験において、本剤の臨床最大用量投与時の0.06倍及び1.27倍の曝露量で、全身の器官・組織のマクロファージの空胞化、脳脈絡叢及び滑膜の上皮細胞の空胞化、並びに腎臓の尿細管変性が認められた。これらの空胞化形成は、長鎖ポリエチレングリコール（PEG）の蓄積に関連した変化と考えられ、回復性があり機能障害は認められなかった。また、腎臓の尿細管変性について、腎機能障害の徴候は認められず、臨床的意義及び機能的影響は不明である^3),4)。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康被験者16例に本剤180～1440mg^注）を単回皮下投与したときのペグセタコプランの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。また、曝露量は概ね用量比例的に増加した⁵⁾。

   

   単回皮下投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）

   本剤の用量（mg）	例数	Cmax （µg/mL）	tmaxa） （h）	AUC0-inf（µg・h/mL）	t1/2a） （h）	CL/F（mL/h）	Vz/F（L）
   180	4	40 （11.6）	144 （120, 168）	18,380 （8.9）	240.9 （211, 268）	9.8 （9.5）	3.38 （15.1）
   360	4	63 （26.5）	192 （120, 241）	31,980 （11.7）	246 （233, 257）	11.3 （12.8）	3.98 （16.0）
   720	4	146 （6.4）	132 （120, 168）	67,150 （11.1）	226 （90, 287）	10.7 （11.4）	2.94 （33.2）
   1440	4	242 （25.6）	156 （72, 168）	113,700 （20.9）	211 （197, 244）	12.7 （23.0）	3.93 （19.3）
   幾何平均値（幾何変動係数%） a）中央値（最小値, 最大値）

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 健康成人
      外国人健康被験者16例に本剤30～270mg^注）を1日1回皮下投与したときのペグセタコプランの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁶⁾（外国人データ）。

      1日1回反復皮下投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）

      測定時点	本剤の用量（mg/日）	例数	Cmax（µg/mL）	tmaxa） （h）	AUC0-24h（µg・h/mL）	t1/2 （h）	CL/F（mL/h）
      1日目	30	4	1.7 （104）	24 （24, 24）	18 （119）	―	―
      	90	4	3.5 （69）	24 （24, 24）	36 （73）	―	―
      	180	4	6.9 （25）	24 （24, 24）	73 （24）	―	―
      	270	4	17 （37）	24 （24, 24）	189 （57）	―	―
      28日目	30	4	77 （7.1）	3 （1, 8）	1,654 （8.5）	198 （13）	18 （8.5）
      	90	4	256 （19）	24 （2, 24）	5,741 （18）	237 （10）b）	16 （18）
      	180	4	470 （13）	14 （2, 24）	10,170 （9.4）	211 （16）b）	18 （9.4）
      	270	4	646 （31）	8 （1, 24）	13,020 （13.4）	204 （12）	21 （13）
      幾何平均値（幾何変動係数%）、―：算出せず a）中央値（最小値, 最大値） b）3例

   2. (2) 発作性夜間ヘモグロビン尿症患者
      エクリズマブ（遺伝子組換え）の効果が不十分な発作性夜間ヘモグロビン尿症患者80例（日本人患者10例を含む）に本剤1080mgを週2回皮下投与したときのペグセタコプランの血清中トラフ濃度は以下のとおりであり、初回投与から約4～6週間後に定常状態に達し、48週目まで維持された²⁾。

      週2回反復皮下投与時の血清中トラフ濃度（μg/mL）
      （発作性夜間ヘモグロビン尿症患者）

      		本剤群	エクリズマブ群
      導入期	-3週（Day -21）	272±65（39例）b）	267±72（38例）b）
      	-2週（Day -14）	436±86（41例）b）	430±96（39例）b）
      無作為化期	1日（Day 1）a）	594±106（41例）b）	588±111（37例）b）
      	2週（Day 14）	666±118（41例）	―c）
      	4週（Day 28）	676±115（40例）	―c）
      	6週（Day 42）	677±132（39例）	―c）
      	8週（Day 56）	692±106（37例）	―c）
      	12週（Day 84）	708±124（38例）	―c）
      	16週（Day 112）	714±109（36例）	―c）
      継続期	24週（Day 168）	667±173（37例）	668±141（38例）d）
      	48週（Day 336）	660±193（22例）	627±178（18例）d）
      平均値±標準偏差（例数）、―：該当せず a）無作為化期の治験薬投与前 b）本剤及びエクリズマブを併用投与 c）エクリズマブを投与 d）本剤を投与

3. 16.1.3 母集団薬物動態解析

   外国人及び日本人の健康成人、外国人腎機能障害患者並びに外国人及び日本人の発作性夜間ヘモグロビン尿症患者239例から得られた血清中ペグセタコプラン濃度データ（3,734時点）を用いて母集団薬物動態解析を行った。健康成人及び発作性夜間ヘモグロビン尿症患者に本剤を1日1回、週に2回又は3日に1回反復皮下投与したときのペグセタコプランの血清中薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁷⁾。

   反復皮下投与時の血清中薬物動態パラメータ（推定値）
   （健康成人及び発作性夜間ヘモグロビン尿症患者）

   本剤の投与レジメン	対象	Cmax, ss（µg/mL）	AUCweek, ss（µg・h/mL）	t1/2a） （h）	CL （L/day）	V2 （L）
   270mg 1日1回	健康 成人	766 （23）	128,589 （23）	10 （18）	0.270 （21）	3.9 （24）
   	PNH 患者	566 （26）	95,009 （26）	7.5 （20）	0.366 （24）	3.9 （30）
   360mg 1日1回	健康 成人	1,021 （23）	171,452 （23）	10 （18）	0.270 （21）	3.9 （24）
   	PNH 患者	755 （26）	126,679 （26）	7.5 （20）	0.366 （24）	3.9 （30）
   1080mg 週2回	健康 成人	904 （24）	147,549 （24）	10 （19）	0.269 （22）	3.9 （26）
   	PNH 患者	671 （28）	108,541 （28）	7.4 （21）	0.366 （25）	3.9 （31）
   1080mg 3日に1回	健康 成人	1,026 （23）	164,681 （24）	10 （18）	0.272 （21）	3.9 （26）
   	PNH 患者	765 （27）	120,808 （27）	7.4 （21）	0.366 （24）	3.9 （31）
   PNH=発作性夜間ヘモグロビン尿症 1,000例の幾何平均値（幾何変動係数%） a）ln（2）/（投与16週時点のCL/V2）

母集団薬物動態解析の結果、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者におけるペグセタコプランの分布容積の平均値（幾何変動係数%）は約3.9L（35%）であった⁷⁾。

ペグセタコプランは、そのPEG化ペプチド構造により異化経路を介してペプチドやアミノ酸に分解されると考えられる⁸⁾。

母集団薬物動態解析の結果、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者に本剤を反復皮下投与したとき、クリアランスの推定平均値（幾何変動係数%）は0.015L/時間（28%）、消失の有効半減期（t_1/2）の中央値は8.0日であった⁷⁾。また、カニクイザルを用いた放射性標識体試験の結果から、標識ペプチド部分の排泄の主要経路は尿中排泄であることが示唆された⁹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度の腎機能障害患者8例（クレアチニンクリアランスが30mL/分未満）に本剤270mg^注）を単回皮下投与したときのペグセタコプランのC_max及びAUC_0-infは対照被験者（クレアチニンクリアランスが60mL/分以上等）と概ね同様であった¹⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者におけるペグセタコプランの薬物動態に関する検討は行っていない。ペグセタコプランは主に異化経路を介して消失することから、肝機能障害がペグセタコプランのクリアランスに影響しないと考えられる。

薬物相互作用を検討した臨床試験は実施されていない。ペグセタコプランはCYP450の阻害及び誘導を引き起こさないことが示された（in vitro）。また、ペグセタコプランはP糖タンパク質（P-gp）及び乳がん耐性蛋白質（BCRP）の基質や阻害剤ではないことが示された（in vitro）¹¹⁾。
注）本剤の用法及び用量は、ペグセタコプランとして1回1080mgを週2回皮下投与である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（APL2-302試験）

   エクリズマブ（遺伝子組換え）による治療を行ってもへモグロビン（Hb）値が10.5g/dL未満である発作性夜間ヘモグロビン尿症患者（総症例80例、日本人10例を含む）を対象とした多施設共同無作為化非盲検実薬対照並行群間比較試験が実施された。なお、髄膜炎菌、肺炎球菌及びインフルエンザ菌b型に対するワクチンの接種（いずれも1回0.5mL）を必須とした。また、医師の判断で抗菌薬の予防投与も可能とされた。
   本剤の用法・用量は、1回1080mgを週2回皮下投与し、乳酸脱水素酵素（LDH）値が正常値上限の2倍超の場合は投与間隔を3日に1回とすることが可能とされた。
   試験は4週間の導入投与期間（本剤とエクリズマブ（遺伝子組換え）を併用投与）、16週間の無作為化投与期間（本剤又はエクリズマブ（遺伝子組換え）を投与）及び32週間の非盲検投与期間（本剤を投与、ただし、無作為化投与期間でエクリズマブ（遺伝子組換え）が投与されていた症例は4週間は投与を継続）で構成された。
   主要評価項目である無作為化投与期間の16週時点のHb値のベースラインからの変化量は以下のとおりであり、本剤群のエクリズマブ（遺伝子組換え）群に対する優越性が示された。

   	本剤群 （41例）	エクリズマブ群 （39例）
   ベースラインa）のHb値 （平均値±標準偏差）	8.69±1.08	8.68±0.89
   16週時点のHb値のベースラインからの変化量b） （平均値±標準偏差（評価例数））	2.79±2.03 （36例）	0.03±0.44 （6例）
   16週時点のHb値のベースラインからの変化量c） （最小二乗平均値±標準誤差）	2.37±0.36	-1.47±0.67
   群間差（本剤群－エクリズマブ群）［95%信頼区間］c）	3.84［2.33, 5.34］
   p値c）d）	<0.0001
   Hb値（g/dL） a）導入期開始時点 b）被験者が輸血を受けた場合、輸血後のすべてのデータを欠測として取り扱った c）投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用及び層別変数（治療開始前1年間の濃厚赤血球輸血回数［4回未満、4回以上］とベースラインの血小板数［100,000/mm3未満、100,000/mm3以上］）を固定効果、ベースラインのHb値を共変量、被験者を変量効果とした反復測定混合効果モデル、被験者内相関に無構造の共分散行列を仮定、輸血による打切りあり d）両側有意水準5%

   副作用は、導入投与期間で53.8%（43/80例）、無作為化投与期間の本剤群で34.1%（14/41例）、非盲検投与期間で46.8%（36/77例）に認められ、主な副作用は、注射部位紅斑（導入投与期間、無作為化投与期間の本剤群、非盲検投与期間でそれぞれ27.5%、14.6%、13.0%）、注射部位腫脹（同11.3%、9.8%、1.3%）、注射部位そう痒感（同11.3%、2.4%、6.5%）であった²⁾。

1. 17.3.1 免疫原性

   発作性夜間ヘモグロビン尿症患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（APL2-302試験）において、本剤が投与された患者（総症例80例、日本人10例を含む）のうち、抗ペグセタコプラン ペプチド抗体産生が検出された患者の割合は2.5%（2/80例、日本人は0例）であった²⁾。

ペグセタコプランは、補体C3タンパク質及びC3bに高親和性で結合し、C3の開裂、補体活性化の下流エフェクターの生成及び膜侵襲複合体（MAC）生成を阻害する。その結果、ペグセタコプランは発作性夜間ヘモグロビン尿症患者における血管外溶血及び血管内溶血を抑制する¹²⁾。

発作性夜間ヘモグロビン尿症患者に本剤1080mgを週2回投与した結果、血中C3濃度は増加し、Hb値の改善、網状赤血球数及びLDH値の低下が認められた²⁾。