医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者

   結核の診療経験がある医師に相談すること。結核を活動化させるおそれがある。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。

   • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
   • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
   • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
   • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者,
3. 9.1.3 好中球減少症の患者

   感染症を発症するリスクが増大するおそれがある。,

4. 9.1.4 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   最新のB型肝炎治療ガイドラインを参考に肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス値が30mL/min未満）又は末期腎不全患者（透析患者を含む）

   本剤の処方用量の隔日投与を検討すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。,

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス値が30mL/min以上50mL/min未満）

   本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

   重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本薬のヒト乳汁への移行は不明である。

低出生体重児、新生児、又は生後8カ月未満の乳児に対する安全性及び有効性を検討することを目的とした臨床試験は実施していない。

十分な観察を行い、感染症等の副作用の発現に留意すること。一般に高齢者は生理機能が低下しているので注意すること。

1. 11.1.1 重篤な感染症（頻度不明）

   蜂巣炎、肺炎、骨及び関節の感染症、サイトメガロウイルス肝炎、日和見感染症等の重篤な感染症があらわれることがある。,,,,,

2. 11.1.2 好中球減少症（頻度不明）

   発熱性好中球減少症を含む好中球減少症があらわれることがある。,

3. 11.1.3 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

4. 11.1.4 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー反応や血管性浮腫を含む重度のアレルギー反応があらわれることがある。

1. 14.1.1 投与前に冷蔵庫から取り出し室温に戻しておくこと。本剤を振り混ぜないこと。
2. 14.1.2 本剤は無色～白色の澄明な液であり、半透明～白色のタンパク質性粒子が含まれることがある。投与前に薬液を目視で確認し、変色している場合には、本剤を使用しないこと。
3. 14.1.3 100mg（プレフィルドシリンジ1本）未満の用量を調製する場合は、あらかじめプレフィルドシリンジ内の過量の薬液を廃棄して、シリンジ内に残った必要投与量を投与すること。

1. 14.2.1 皮下注射は、腹部、大腿部、上腕部、臀部等に行い、投与毎に注射部位を変えること。注射部位アミロイド沈着が報告されているため、同一部位へ繰り返し注射は行わないこと。皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発赤、硬結等）への注射は避けること。
2. 14.2.2 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

1. 15.1.1 本剤を高用量で長期間投与し、注射部位アミロイド沈着を呈した新生児期発症多臓器系炎症性疾患／慢性乳児神経皮膚関節症候群患者において、全身性IL-1受容体拮抗タンパク質アミロイドーシスの発生が報告されている。本剤と全身性IL-1受容体拮抗タンパク質アミロイドーシスとの関連性は確立されていないが、注射部位アミロイド沈着が確認された患者においては全身性アミロイドーシスの早期検出のため、尿蛋白のモニタリングを行うことが望ましい。
2. 15.1.2 外国人スチル病患者を対象とした試験（Sobi.ANAKIN-301試験）では、抗アナキンラ抗体は、6例全例にみられたが、中和抗体は認められなかった¹⁾。
   日本人全身型若年性特発性関節炎及び成人発症スチル病患者を対象とした臨床試験（Sobi.ANAKIN-303試験）では、コア期で15例中14例（93.3%）［非盲検投与期間でのアナキンラ投与継続群8例（100%）、非盲検投与期間でのアナキンラ投与切替え群6例（85.7%）、以下同順］に少なくとも1つの検体で抗アナキンラ抗体がみられ、中和抗体は6例（40.0%）［3例（37.5%）、3例（42.9%）］に認められた²⁾。
   いずれの試験でも抗アナキンラ抗体及び中和抗体の発現による有効性及び安全性に対する影響を示唆する成績は得られていない。

1. 16.1.1 健康成人（単回投与）

   健康成人6例に本剤100mgを単回皮下投与したときのアナキンラの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。（外国人データ）

   

   単回皮下投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）

   投与量（mg）	例数	Cmax （ng/mL）	tmaxa） （h）	AUC0-inf （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   100	6	773（121）	4.0 （2.0–8.0）	10188（2083）	5.24 （0.45）
   平均値（標準偏差） a）中央値（最小値, 最大値）

   • 〈全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病〉
2. 16.1.2 反復投与

   日本人の全身型若年性特発性関節炎及び成人発症スチル病患者8例にアナキンラ［体重50kg以上の被験者には100mg/日、体重50kg未満の被験者には2mg/kg/日（最大100mg/日）］を投与した²⁾。
   Week 1及びWeek 2の投与前、投与15分後及び4時間後の血清中アナキンラ濃度の平均値（標準偏差）は、以下のとおりであった。

   		投与前	投与15分後	投与4時間後
   Cmax （ng/mL）	Week 1	278.62（253.61）	448.75（170.94）	802.25（109.31）
   	Week 2	249.15（242.94）	410.38（157.10）	864.88（308.11）

アナキンラは主に腎臓によって排泄される。
ラットにおける定常状態試験の結果から、アナキンラの血漿CLの約80%は腎臓によることが示された。しかし、アナキンラの尿中回収率は投与量に対して低かった。このことから、アナキンラは腎臓で糸球体ろ過により除去され、その後腎尿細管で代謝されると考えられた⁴⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   異なる程度の腎機能を有する被験者30例に本剤100mgを単回皮下投与したとき、全身曝露量は腎機能の低下に伴って増加した。総クリアランス（CL/F）の低下の割合は、正常な腎機能を有するグループと比較して、軽度の腎機能障害を有する被験者（CL_crが50～80mL/min）で16%、中等度の腎機能障害を有する被験者（CL_crが30～49mL/min）で50%、重度の腎機能障害を有する被験者（CL_crが30mL/min未満）で70%、末期腎不全被験者（透析患者を含む）で75%であった³⁾。（外国人データ）,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害を有する被験者12例にアナキンラ1.0mg/kgを1分間かけて単回静脈内投与したとき、血漿CLの平均値（95.1mL/min）は、健康被験者と比較して約30%低かった⁵⁾。（外国人データ）,

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（Sobi.ANAKIN-303試験）（jRCT番号：jRCT2031220222）

   日本人の全身型若年性特発性関節炎及び成人発症スチル病患者15例を対象として、アナキンラを皮下投与したときの有効性及び安全性を検討する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同、第Ⅲ相試験を実施した²⁾。本試験は、グルココルチコイドの使用歴、併用の有無を問わず、3つの基準（活動性関節炎が1関節以上、CRPが3mg/dL超、登録前1週間以内に、疾患に起因する発熱（38.0℃以上）を1回以上認める）により活動性疾患であることが確認された患者を対象とした。なお、新規のsJIA及びAOSD患者を組み入れる目的で診断後6カ月以内の患者を対象としたが、試験中に治験実施計画書を変更し、罹病期間の制限を削除した。罹病期間（診断から登録まで）の平均値は47.9日、中央値（範囲）は7.0日（－5～330日）であった。本試験は、2週間の無作為化二重盲検プラセボ対照期間、52週間の非盲検投与期間及び4週間の安全性追跡調査（継続期に移行しなかった患者のみ）から成るコア期と最長26週間の非盲検投与継続期間及び4週間の安全性追跡調査から成なる継続期の2期で構成された。
   アナキンラの用量は体重50kg以上の小児及び成人被験者には100mg/日、体重50kg未満の小児及び成人被験者には2mg/kg/日（最大100mg/日）を1日1回皮下投与した。Week 4来院時に全身症状（発熱、発疹、関節炎又は関節痛、CRP値の上昇）が持続している場合は、小児（16歳未満かつ50kg未満）ではアナキンラの用量を調整できることとし、最大用量を200mg/日として4mg/kg/日まで増量するか、アナキンラの投与継続について治験担当医師が再検討することとした。
   主要評価項目であるWeek 2における改変ACR30反応が認められた患者の割合を投与群間で比較した結果、下表のとおりアナキンラ群とプラセボ群の差は統計学的に有意であった。

   Week 2における改変ACR30反応が認められた患者の割合（FAS）

   	アナキンラ （8例）	プラセボ （7例）
   改変ACR30反応が認められた患者の割合	87.5%（7例）	14.3%（1例）
   投与群間差［90% CI］a	73.2［29.3, 94.8］	-
   P値b	0.009	-
   略語：ACR=米国リウマチ学会、CI=信頼区間、FAS=最大の解析対象集団 改変ACR30反応は、治験実施計画書で規定した基準①～⑥の6項目のうち3項目以上で、ベースラインから30%以上の改善が認められ、Week 2来院前の7日間に疾患に起因する発熱を伴わず（基準⑦）、基準①～⑥のうちベースラインから30%を超える増悪が認められる項目が1項目以下であることと定義した。 ①医師による疾患活動性の全般的評価（VAS：0～100mm） ②患者/親による全身状態の全般的評価（VAS：0～100mm） ③活動性関節炎がみられる関節の数（腫脹関節数。腫脹関節がない場合には運動痛又は変形によらない圧痛を伴う関節可動域の制限がある関節数。） ④動きが制限される関節の数 ⑤身体機能の評価（sJIA患者にはCHAQ、AOSD患者にはSHAQ） ⑥CRP（mg/dL） ⑦過去7日間の疾患に起因する発熱（体温38.0℃以上） a）差が正の値の場合は、アナキンラでの優越性を示す。CIの算出にはSantner–Snell法を用いた。 b）有意水準5%のフィッシャーの片側正確確率検定

   副作用の発現割合は、73.3%（11/15例）であった。主な副作用は、注射部位反応11例（73.3%）であり、次いで、毛包炎、帯状疱疹及び脂質異常症各1例（6.7%）であった。

本剤は、遺伝子組換えヒトインターロイキン-1受容体拮抗薬（rIL-1Ra）であり、炎症性サイトカインIL-1（IL-1α及びIL-1β）の受容体（IL-1RI）への結合を競合的に阻害することによりその生物学的活性を遮断し、炎症を抑制する⁶⁾。

アナキンラ（遺伝子組換え）は、IL-1受容体に対する結合親和性を示し（平衡解離定数：約200 pmol/L）⁷⁾、IL-1α及びIL-1βによるC3H/HeJマウス胸腺細胞の増殖を阻害した^8),9)。

アナキンラ（遺伝子組換え）は、ヒト培養細胞（滑膜細胞、包皮線維芽細胞）及びウサギ軟骨細胞によるIL-1誘発PGE₂／コラゲナーゼ産生をin vitroで阻害した^9),10)。

アナキンラ（遺伝子組換え）は、ヒトIL-1αのウサギへの皮内投与により誘発した好中球の皮内部位遊走を抑制した¹¹⁾。また、マウスの連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎において、本薬を投与した関節炎発症マウスから採取した膝蓋骨をex vivoで培養して測定した軟骨細胞のプロテオグリカン合成阻害を抑制した¹²⁾。