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1. 9.1.1 感染症の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。重篤な感染症の患者には、適切な治療が行われるまで本剤による治療を開始しないこと。,,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • IFNγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
        ,,,,
3. 9.1.3 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠マウスにIFNγ抗体を投与したところ、抗体の胎盤通過性が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁への移行は不明であるが、ヒトIgGはヒト乳汁中に排出されることが知られている。

6ヵ月未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

十分な観察を行い、感染症等の副作用の発現に留意すること。一般に高齢者は生理機能が低下しているので注意すること。

1. 11.1.1 感染症

   結核を含むマイコバクテリア感染症（5.1%）、帯状疱疹（2.6%）、播種性ヒストプラスマ症（頻度不明）等の重篤な感染症があらわれることがある。,,,,

2. 11.1.2 Infusion reaction（頻度不明）

   呼吸困難を含むInfusion reactionがあらわれることがある。異常が認められた場合は本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。投与を再開する場合は投与速度を下げること。

1. 14.1.1 本剤は無色～微黄色の澄明又はわずかに乳白色を呈する液である。調製前に薬液を目視で確認し、変色又は粒子状物質が認められる場合は本剤を使用しないこと。
2. 14.1.2 体重換算による必要量をバイアルから抜き取り、生理食塩液で希釈し0.25～2.5mg/mLになるように調製すること。
3. 14.1.3 調製後は速やかに使用すること。直ちに使用しない場合は、2～8℃で保管し、調製後24時間以内に投与すること。凍結したり振り混ぜたりしないこと。
4. 14.1.4 バイアル中の残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 投与前に薬液を目視で確認し、変色又は粒子状物質が認められる場合は本剤を使用しないこと。
2. 14.2.2 滅菌した蛋白結合性の低い0.2μmのインラインフィルターを装着した中心静脈ライン又は末梢静脈ラインから1時間以上かけて点滴静注すること。
3. 14.2.3 本剤を他剤と同一の輸液ラインで同時に投与しないこと。また、他剤と混合しないこと。

第Ⅱ相試験1試験及び第Ⅱ/Ⅲ相試験1試験で免疫原性が評価可能であった全身型若年性特発性関節炎又は成人発症スチル病に伴うマクロファージ活性化症候群患者36例における抗薬物抗体の発現割合は13.9%（36例中5例）であった。1例で、本薬投与終了1年後の追跡調査来院時に中和抗体陽性が認められた。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 日本人健康成人に本剤1mg/kg^注）を単回静脈内投与したときの、エマパルマブの血清中濃度及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

      

      表1. 日本人健康成人に本剤1mg/kg^注）を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（6例）

      Cmax （μg/mL）	tmax （h）	AUClast （μg・h/mL）	t1/2 （h）	CL （L/h）	Vss （L）
      25.3 （3.242）	2.000 （0.0000）	11660 （1132.9）	609.4 （72.989）	0.005888 （0.0012040）	4.786 （0.68107）
      平均値（標準偏差）

   2. (2) 外国人健康成人に本剤0.01、0.1、1又は3mg/kg^注）を単回静脈内投与したときの、エマパルマブの血清中濃度及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

      

      表2. 外国人健康成人に本剤0.01、0.1、1又は3mg/kg^注）を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

      投与量 （例数）	0.01mg/kg （3例）	0.1mg/kg （3例）	1mg/kg （4例）	3mg/kg （4例）
      Cmax（μg/mL）	0.165（0.0185）	2.493（0.157）	32.2（5.77）	75.85（8.06）
      tmax（h）	2.72（1.2）	3.42（1.17）	4.58（3.78）	3.5（1）
      AUClast（μg・h/mL）	13（5.76）	1057.8（179）	11287.4（2440）	27626.3（6780）
      t1/2（h）	NC	502（107）	582（179）	515（91.8）
      CL（L/h）	NC	0.007168（0.00115）	0.007673（0.00217）	0.007555（0.00124）
      Vss（L）	NC	5.55（1.32）	5.574（0.661）	5.152（1.34）
      平均値（標準偏差）、NC：算出せず

母集団薬物動態解析の結果、全身型若年性特発性関節炎又は成人発症スチル病に伴うマクロファージ活性化症候群患者の中央コンパートメントの分布容積は2.8L、末梢コンパートメントの分布容積は4.4Lであった³⁾。

本剤の代謝経路は明らかにされていない。異化経路を介して小ペプチド及びアミノ酸に分解されると推定される。

母集団薬物動態解析の結果、本剤の薬物動態は、モノクローナル抗体で一般的に観察される線形クリアランスと、IFNγ濃度に依存した標的介在クリアランスを反映した非線形クリアランスを有する2コンパートメントモデルで記述され、IFNγ濃度の上昇に伴ってクリアランスは増加すると推定された⁴⁾。
注）本剤の承認された用法及び用量は、通常、初回に6mg/kgを、その後の5回は3日ごとに3mg/kgを、以降は週2回3mg/kgを、1時間以上かけて点滴静注である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ/Ⅲ相試験（NI-0501-14試験）（jRCT2031220187）

   高用量糖質コルチコイド投与で効果不十分な全身型若年性特発性関節炎又は成人発症スチル病に伴うマクロファージ活性化症候群患者25例（日本人2例を含む）を対象とした非盲検、単群試験で、初回に本剤6mg/kgを静脈内投与し、その後の5回は3日ごとに本剤3mg/kgを、以降は週2回本剤3mg/kgを静脈内投与（容量に応じて1～2時間かけて点滴静注）した。3日間以上の高用量糖質コルチコイド静脈内投与に対して効果不十分であることが確認された患者を対象としたが、患者の状態又は検査値が急激に悪化した場合には、医師の判断に従い高用量糖質コルチコイド投与開始から3日未満であっても組入れ可能とした。標準的な投与期間は4週間（計10回投与）とした。
   投与開始後8週時に完全奏効^注）を達成した被験者は25例中11例（44.0%、96%信頼区間：23.7%～65.9%）であり、96%信頼区間の下限値は事前に規定された閾値有効率である40%を下回ったことから、閾値有効率に対する本剤の優越性は検証されなかった⁵⁾。
   完全奏効の定義^注）に含まれる各測定項目は、投与開始後8週時にLDHを除き、いずれも改善傾向を示し、70％以上の改善が確認された⁵⁾。

   表3. 完全奏効の定義に含まれる各測定項目の結果（投与開始後8週時）

   測定項目	8週時点に基準を満たした患者の割合（%）	8週時点に基準を満たした患者数/ベースライン時点で測定値がある患者数
   臨床的MAS寛解a）	72.0	18/25
   白血球数 > LLN	92.0	23/25
   PLT > LLN	80.0	20/25
   LDH < 1.5×ULN	56.0	14/25
   AST < 1.5×ULN	92.0	23/25
   ALT < 1.5×ULN	80.0	20/25
   フィブリノゲン値 >100mg/dL	88.0	22/25
   フェリチン値b）	76.0	19/25
   MAS：マクロファージ活性化症候群、LLN：施設基準値下限、ULN：施設基準値上限 a）MASの臨床的活動性は10cm VAS（視覚アナログスケール）により評価し、臨床徴候は、VASが1/10以下となった場合、消失したとみなし、臨床的MAS寛解と定義した。 b）スクリーニング又はベースライン時の値（高い方）から80％以上の低下、かつ2000ng/mL未満に減少した場合に基準を満たすと定義した。

   副作用は25例中15例（60.0%）に認められた。主な副作用はサイトメガロウイルス感染、サイトメガロウイルス感染再燃（各3例、12.0%）、肺炎、状態悪化、サイトメガロウイルス検査陽性（各2例、8.0%）であった。本剤と関連ありと判断された重篤な有害事象は7例（28.0%）に11件発現した。最もよくみられた本剤と関連ありと判断された重篤な有害事象はサイトメガロウイルス感染及び肺炎（各2例、8.0%）であった。その他の事象は、帯状疱疹、潜伏結核、敗血症、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス感染、多臓器機能不全症候群及び肺動脈性肺高血圧症であり、いずれも各1例（4.0%）に発現した⁶⁾。

2. 17.1.2 海外第Ⅱ相試験（NI-0501-06試験）（2016-004223-23）

   高用量糖質コルチコイド投与で効果不十分な全身型若年性特発性関節炎又は成人発症スチル病に伴うマクロファージ活性化症候群患者14例を対象とした非盲検、単群試験で、初回に本剤6mg/kgを静脈内投与し、その後の5回は3日ごとに本剤3mg/kgを、以降は週2回本剤3mg/kgを静脈内投与（容量に応じて1～2時間かけて点滴静注）した。3日間以上の高用量糖質コルチコイド静脈内投与に対して効果不十分であることが確認された患者を対象としたが、患者の状態又は検査値が急激に悪化した場合には、医師の判断に従い高用量糖質コルチコイド投与開始から3日未満であっても組入れ可能とした。標準的な投与期間は4週間（計10回投与）とした。
   投与開始後8週時に完全奏効^注）を達成した被験者は14例中11例（78.6%、95%信頼区間：49.2%～95.3%）であった⁷⁾。
   副作用は14例中4例（28.6%）に認められ、サイトメガロウイルス感染再燃、ウイルス感染、アデノウイルス検査陽性、BKポリオーマウイルス検査陽性、サイトメガロウイルス検査陽性、レスピロウイルス検査陽性、下痢、注入に伴う反応、そう痒性皮疹（各1例、7.1%）が認められた⁷⁾。

注）完全奏効は以下2つを満たす場合と定義した。

• 1.MASの臨床的活動性をVASで評価し、VASが1/10以下となった場合、消失したとみなす。
• 2.MASに関連する7つの臨床検査値の基準を満たす［白血球数 > LLN、血小板数 > LLN、LDH < 1.5×ULN、AST < 1.5×ULN、ALT < 1.5×ULN、フィブリノゲン値 >100mg/dL、フェリチン値がスクリーニング又はベースライン時の値（高い方）から80%以上の低下、かつ2000ng/mL未満への減少］。

エマパルマブはIFNγに対するヒト型IgG1モノクローナル抗体であり、遊離型及び受容体結合型IFNγに結合しその活性を非競合的に中和することで、IFNγ依存性の STAT1シグナル伝達を抑制する。

1. 18.2.1 In vitroにおいて、エマパルマブは、ヒトIFNγに結合し、平衡解離定数（KD）は1.4pMであった。また、STAT1の活性化カスケードを阻害することが示された⁸⁾。エマパルマブの中和活性をHeLa細胞を用いて評価した結果、IFNγによるSTAT1活性化に対するエマパルマブの50%阻害濃度（IC₅₀）は1.23nMであった⁹⁾。
2. 18.2.2 全身型若年性特発性関節炎又は成人発症スチル病に伴うマクロファージ活性化症候群患者を対象とした臨床試験において、エマパルマブは、IFNγにより誘導されることが知られているケモカインCXCL9の血清中濃度を低下させた¹⁰⁾。