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1. 9.1.1 アレルギー素因のある患者

   過敏症の発現が増すおそれがある。

2. 9.1.2 腰椎不安定性が疑われる患者

   腰椎不安定性が増すおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。本剤投与の際にはX線照射を伴う。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。¹²⁵I標識コンドリアーゼを用いた動物実験（ラット）で、放射能の乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 本剤の治療効果が得られない可能性があることから、投与の可否を慎重に判断すること。一般的に加齢による椎間板の変性により髄核中のプロテオグリカン含量が低下していることが知られている。
2. 9.8.2 一般に軟骨終板が菲薄化しており、椎体の変性が発現する可能性が高まる。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   本剤は異種タンパクであり、ショック、アナフィラキシーがあらわれるおそれがある。,,

1. 14.1.1 本剤を個装箱に入れた状態（遮光）で室温に戻す。
2. 14.1.2 日局「生理食塩液」1.2mLをゆっくりとバイアル内に注入する。溶解にあたっては、泡立ちや激しい攪拌を避ける。
3. 14.1.3 バイアルの溶解液をルアーロック付きディスポーザブルシリンジで抜き取る。
4. 14.1.4 溶解後は速やかに投与すること。
5. 14.1.5 バイアルに破損や亀裂等の不良が認められる場合やバイアル内が陰圧に保たれていない場合は、投与しないこと。
6. 14.1.6 ガラスに有効成分が吸着するおそれがあるため、ガラス製のシリンジは使用せず、ルアーロック付のディスポーザブルシリンジを使用すること。

1. 14.2.1 X線透視装置を用い、厳重な無菌操作のもと腰椎椎間板ヘルニアに罹患した椎間板内の中心に本剤1.0mLをゆっくり投与すること。
2. 14.2.2 原則として正中からの経硬膜穿刺による投与は行わず、後外側経路にて投与すること。正中穿刺により神経損傷や硬膜損傷を生じる可能性がある。
3. 14.2.3 造影剤等他の薬剤を腰椎椎間板内で併用しないこと。椎間板内で混合した際の安定性、安全性及び有効性のデータがない。また、造影剤等の使用により神経症状（横断性脊髄炎、対麻痺、脳出血）等の合併症が危惧される。
4. 14.2.4 本剤投与時に抵抗を感じた場合は、投与を中止すること。

残液は、使用せず廃棄すること。

1. 15.2.1 カニクイザルにコンドリアーゼを0.25～10単位/disc（臨床投与量の12～494倍）で単回椎間板内投与した場合、投与後26週に軟骨終板及び成長板の骨化並びに軟骨終板の菲薄化がみられ、いずれも回復性は確認されていない。
2. 15.2.2 ウサギ（ヒトやカニクイザルよりも軟骨終板が薄い）にコンドリアーゼを4単位/disc（臨床投与量の1056倍）で単回椎間板内投与した場合、投与後2年に軟骨終板を挟んで髄核に接する椎体に骨細胞壊死がみられ、回復性は確認されていない。

腰椎椎間板ヘルニア患者にコンドリアーゼ0.5単位から10単位^注2) を単回椎間板内投与した場合、血漿中コンドリアーゼ濃度（酵素活性）はすべての症例でいずれの時点においても定量下限（100μ単位/mL）未満であった⁴⁾ 。

イヌに50単位/discの用量で¹²⁵I標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、血漿中コンドリアーゼ濃度は定量下限（ELISA：0.36m単位/mL、酵素活性：20m単位/mL）未満であった⁵⁾ 。

イヌに50単位/discの用量で¹²⁵I標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、遊離した¹²⁵Iに起因すると思われる甲状腺への放射能分布が観察されたほかは、主要組織（腎臓、肝臓、肺、投与部位周辺筋組織及び脾臓）への放射能分布はほとんど認められなかった。イヌ及びカニクイザルに2単位/discの用量でコンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、投与されたコンドリアーゼは投与部位に投与後30日まで残存した⁵⁾ 。

イヌに50単位/discの用量で¹²⁵I標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、投与後14日までの椎間板組織抽出物における主な放射能は未変化体のコンドリアーゼであった⁵⁾ 。

イヌに50単位/discの用量で¹²⁵I標識コンドリアーゼを単回椎間板内投与した場合、投与後14日までに投与放射能の38.4%が尿中、4.0%が糞中へと排泄された⁵⁾ 。なお、コンドリアーゼはタンパク質であり、最終的には、小さなペプチド及びアミノ酸へ分解されると考えられる。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   腰椎椎間板ヘルニア患者を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験（国内第III相試験）における有効性の主要な成績は表のとおりであった³⁾ 。

   主要評価項目	投与群 （単回投与）	症例数a）	投与後13週における変化量b）
   			調整済平均値 ±標準誤差	プラセボとの差 ［95%信頼区間］	p値
   下肢痛c） （mm）	プラセボ	81	-34.3±3.3	−	−
   	コンドリアーゼ1.25単位	82	-49.5±3.3	-15.2 ［-24.2, -6.2］	0.0011
   a）投与後13週時の値が得られていない症例は、最終観察時点での測定値で代用する方法（Last observation carried forward）にて補完 b）ベースライン値及び下肢痛持続期間を共変量とした共分散分析 c）被験者が就寝前に測定した過去24時間の最悪時下肢痛（Visual Analogue Scale：VAS（0mm（痛みなし）～100mm（これまでに感じた最大の痛み）））の連続7日間の平均値

   副作用の発現率は、コンドリアーゼ1.25単位群57.3%（47/82例）であった。主な副作用は、腰痛（24.4%）、Modic分類の椎体輝度変化（24.4%）、椎間板高の30%以上の低下（22.0%）及び5°以上の椎間後方開大（4.9%）であった。

コンドリアーゼは、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン及びヒアルロン酸の分解作用を示し、椎間板髄核中におけるグリコサミノグリカンを分解して髄核の保水能を低下させ、椎間板内圧を低下させることによりヘルニアの臨床症状を改善すると考えられている。

椎間板ヘルニアを罹患したイヌにコンドリアーゼを椎間板内投与すると、臨床症状（姿勢反応、脊髄反射及び患部の疼痛）の改善が認められた⁶⁾ 。

正常なウサギにコンドリアーゼを椎間板内投与すると、椎間板内水分含量の低下及び椎間板高の狭小化が認められた⁷⁾ 。

正常なヒツジにコンドリアーゼを椎間板内投与すると、椎間板内圧最低値の低下及び椎間板高の狭小化が認められた⁸⁾ 。