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1. 9.1.1 投与関節部に皮膚疾患又は感染のある患者

   関節内感染を誘発するおそれがある。

2. 9.1.2 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息又はその既往歴がある患者を除く）

   アスピリン喘息でないことを十分に確認すること。
   気管支喘息患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重症喘息発作を誘発するおそれがある。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。シクロオキシゲナーゼ阻害剤を妊娠中期以降の妊婦に使用し、胎児動脈管収縮が起きたとの報告がある。また、本剤を単回膝関節腔内投与したラットにおいて、胎盤・胎児移行性が認められている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のラットにおける単回膝関節腔内投与時に乳汁中への移行が認められている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（0.4%）

   ,

1. 14.1.1 本剤を箱又はブリスター包装の状態で冷蔵庫から取り出し、遮光下で室温に戻してから投与すること。
2. 14.1.2 関節液の貯留があるときには、必要に応じ穿刺により排液すること。

1. 14.2.1 本剤は関節腔内に投与するので、厳重な無菌的操作のもとに行うこと。
2. 14.2.2 本剤は粘稠なため、22～23G程度の注射針を用いて投与することが望ましい。
3. 14.2.3 *注射針をルアーロックにしっかり固定すること。
4. 14.2.4 ブリスター包装を開封後は速やかに使用すること。

1. 14.3.1 本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

健康成人（6例）に本剤30mgを単回膝関節腔内投与したときの血漿中ジクロフェナクエタルヒアルロン酸ナトリウム及びジクロフェナクの薬物動態パラメータは以下のとおりであった（日本人データ）⁴⁾。

ウサギに¹⁴C-ジクロフェナクエタルヒアルロン酸ナトリウム5mgを単回膝関節腔内投与したとき、放射能は速やかに膝関節組織に分布した⁵⁾。

ジクロフェナクエタルヒアルロン酸ナトリウムは、主にジクロフェナクの遊離とヒアルロン酸の低分子化により代謝される。
健康成人（6例）に本剤60mg^注1)を単回膝関節腔内投与したとき、主な血漿中代謝物は低分子化したヒアルロン酸が結合しているジクロフェナク、ジクロフェナク及びその類縁体（代謝物）であった（外国人データ）⁴⁾。

健康成人（6例）に本剤30mgを単回膝関節腔内投与したとき、投与されたジクロフェナクの2.8%が、投与後7日までにジクロフェナク又は低分子化したヒアルロン酸が結合しているジクロフェナク等として尿中に排泄された（日本人データ）⁴⁾。
ラットに¹⁴C-ジクロフェナクエタルヒアルロン酸ナトリウム0.5mgを単回膝関節腔内投与したとき、投与後70日までの尿中及び糞中への放射能排泄率は、それぞれ52.5%及び43.0%であった⁶⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（613/1031試験）

   変形性関節症（膝関節）の患者440例を対象に無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を実施し、本剤30mgを膝関節腔内に4週間ごとに繰り返し投与したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目であるWOMAC painスコア（100mmVAS）の初回投与後12週間の平均のベースラインからの変化量はプラセボ-17.1mm、本剤-23.2mmであった。群間差は-6.1mm［95%信頼区間：-9.4, -2.8mm］であり、プラセボに対する本剤の優越性が検証された（p＜0.001）⁷⁾。

   投与群	例数	ベースライン 平均値±標準偏差	初回投与後12週間のベースラインからの変化量a）
   			変化量調整済平均値 ［95%信頼区間］	プラセボとの差 ［95%信頼区間］	P値
   プラセボ	220	65.2±7.6	-17.1 ［-19.8, -14.4］	－	－
   本剤	218	64.9±7.9	-23.2 ［-25.9, -20.4］	-6.1 ［-9.4, -2.8］	p＜0.001
   a）投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン値、Kellgren and Lawrence分類、性別及び医療機関を共変量とし、患者における測定時点間の相関構造は無構造の共分散構造を仮定したmixed model for repeated measures解析

   副作用発現頻度は、4.1%（9/220例）であり、主に認められた副作用は、注射部位関節痛1.8%（4/220例）であった。
   重篤な副作用として、アナフィラキシーショック及びアナフィラキシー反応が各0.5%（1/220例）認められた⁷⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（613/1033試験）

   変形性関節症（肩^注2)、肘^注2)、股、足関節^注2)）の患者290例を対象に無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を実施し、本剤30mgを対象関節腔内に4週間ごとに3回投与したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である被験者日誌による対象部位の痛みスコア（11points NRS）の初回投与後12週間の平均のベースラインからの変化量の群間差［95%信頼区間］は、股関節で-0.81［-1.48, -0.13］であり、群間差の点推定値が0を下回った⁸⁾。

   注2) 承認を受けた効能又は効果：変形性関節症（膝関節、股関節）

   対象関節	投与群	例数	ベースライン 平均値±標準偏差	初回投与後12週間のベースラインからの変化量a）
   				変化量調整済平均値 ［95%信頼区間］	プラセボとの差 ［95%信頼区間］
   股関節	プラセボ	44	6.99±1.05	-2.10 ［-2.93, -1.26］	－
   	本剤	46	6.89±1.08	-2.90 ［-3.66, -2.15］	-0.81 ［-1.48, -0.13］
   a）投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、変形性関節症の分類、病期分類、ベースライン値、年齢及び性別を共変量とし、患者における測定時点間の相関構造は無構造の共分散構造を仮定したmixed model for repeated measures解析

   副作用発現頻度は、4.1%（6/146例）であり、主に認められた副作用は、倦怠感1.4%（2/146例）であった⁸⁾。

本剤は、滑膜細胞での高分子量ヒアルロン酸の産生促進、軟骨細胞でのマトリックスメタロプロテアーゼの産生抑制及びシクロオキシゲナーゼ阻害によるプロスタグランジン類の産生抑制を介して、変形性関節症の臨床症状を改善すると考えられる。

関節疼痛モデルラットにおいて、炎症足への荷重負荷の増加及び歩行状態の改善が認められた⁹⁾。

関節炎モデルラットにおいて、関節腫脹の軽減が認められ¹⁰⁾、また関節炎モデルウサギにおいて、関節液中のプロスタグランジンE₂濃度の低下が認められた¹¹⁾。

IL-1で刺激した正常ヒト軟骨細胞において、マトリックスメタロプロテアーゼの産生抑制が認められた（in vitro）¹²⁾。

変形性関節症患者由来の滑膜細胞において、高分子量ヒアルロン酸の産生亢進が認められた（in vitro）¹³⁾。