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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 乳癌の既往歴のある患者

     乳癌が再発するおそれがある。

  2. 9.1.2 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

     症状が増悪するおそれがある。

• 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多囊胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉
  1. 9.1.3 本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者

     本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること。なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること。,,,,,,

  2. 9.1.4 子宮筋腫のある患者

     子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

  3. 9.1.5 子宮内膜症のある患者

     症状が増悪するおそれがある。

  4. 9.1.6 未治療の子宮内膜増殖症のある患者

     子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。

  5. 9.1.7 卵管疾患の既往のある女性

     不妊治療の有無にかかわらず異所性妊娠のリスクが高くなる。

• 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉
  1. 9.1.8 前立腺肥大のある患者

     前立腺肥大が増大するおそれがある。

  2. 9.1.9 下垂体又は視床下部に腫瘍のある患者

     定期的にCT又はMRI検査を実施し、症状の悪化が認められた場合にはゴナドトロピン製剤による治療を中止すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
動物実験（ラット）で、分娩障害、妊娠期間の延長、吸収胚数の増加及び出生率の低下が認められている。また、動物実験（ウサギ）で、流産、着床後死亡率の増加が認められている。しかし、両種の動物実験で、催奇形性は認められていない¹⁾ 。

投与しないこと。
動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている²⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）
• 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多囊胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉
  1. 11.1.2 卵巣過剰刺激症候群（7.0%）

     本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもある。本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて、本剤の投与中止、卵胞の最終成熟又は排卵誘発の延期や中止等の要否を含め、実施中の不妊治療の継続の可否を判断すること。また、卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと。重度の卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、入院させて適切な処置を行うこと。,,,,,,

  2. 11.1.3 血栓塞栓症（頻度不明）

     ,,,

1. 14.1.1 本剤の注射には、JIS T 3226-2に適合するA形の注射針（医薬品・ワクチン注入用針、JMDNコード：44127010）を使用すること。使用する注射針の添付文書を読み、使用上の注意等を確認すること。
2. 14.1.2 投与経路

   本剤は皮下注射でのみ投与すること。

3. 14.1.3 投与部位

   上腕、大腿、腹部、臀部等に順序良く移動し、連続して同一部位に注射しないこと。

4. 14.1.4 本剤を複数の患者に使用しないこと。

1. 15.1.1 卵胞発育刺激のための多剤療法を受けた患者で卵巣又は他の生殖器官の良性及び悪性腫瘍の発現が報告されている^3),4) 。しかしながら近年の疫学的調査では、ゴナドトロピンによる治療と腫瘍の発生の因果関係はないことが報告されている^5),6) 。
2. 15.1.2 生殖補助医療後の先天異常の発生率は自然受胎後に比べわずかに高いとの報告がある^7),8),9),10) 。

• 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激、視床下部－下垂体機能障害又は多囊胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉

  日本人健康成人女性（内因性FSHの一時抑制下）6例に本剤150IU及び300IUを単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血清中FSH濃度推移は以下のとおりであった¹¹⁾ 。

  投与量	150IU	300IU
  例数	6	6
  Cmax（mIU/mL）	3.3±1.0	7.7±0.9
  Tmax（hr）	14.5±4.8	12.5±2.3
  t1/2（hr）	28.9±8.5	25.3±3.4
  AUC0-t（mIU*h/mL）	197.6±62.7	514.9±99.8
  MRT（hr）	54.3±10.6	52.4±3.2
  Vss/F（L）	32.3±14.2	21.6±5.2
  （平均値±標準偏差）

  

  日本人健康成人女性（内因性FSHの一時的抑制下）6例を対象に、本剤150IUを1日1回7日間反復皮下投与した。C_maxは初回投与後では4.2±0.7mIU/mL、最終投与後では11.7±1.5mIU/mLを示した。AUC_0-24から算出した蓄積率は3.3であった¹²⁾ 。

• 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉

  日本人健康成人男性（内因性FSHの一時的抑制下）を対象に、ゴナールエフ皮下注用150およびゴナールエフ皮下注ペン450を、2×2クロスオーバー法を用いて皮下投与した時の薬物動態パラメータ及び血清中FSH濃度推移は以下のとおりであった。両製剤は生物学的に同等であった¹³⁾ 。

  製剤	例数	投与量 （IU）	Cmax （mIU/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUClast （mIU*h/mL）
  ゴナールエフ皮下注ペン450	19	300	9.76±3.00	15.0 （6.0-36.0）	75.4±21.1	706.8±215.7
  ゴナールエフ皮下注用150	19	300	10.13±3.07	12.0 （9.0-24.0）	79.8±42.0	737.5±220.6
  （平均値±標準偏差、Tmaxは中央値（範囲））

  

  日本人健康成人男性（内因性FSHの一時的抑制下）6例を対象に、ゴナールエフ皮下注用150を用いてr-hFSH300IUを週3回2週間反復皮下投与した。ベースライン補正後の血清中FSH濃度は投与後9～24時間で最高濃度に達し、C_maxは初回投与後では5.3～12.1IU/L、最終投与後では11.0～17.8IU/Lを示した。AUC_0-48から算出した蓄積率は1.43～2.09であった¹⁴⁾ 。

• 〈視床下部－下垂体機能障害又は多囊胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験（第III相試験）

     第1度無月経及び無排卵周期症患者（多囊胞性卵巣症候群を含む）を対象とした多施設、無作為化、単盲検比較試験を国内で実施した。本剤75IUより開始し、十分な卵胞の発育（平均径11mm以上）が認められない場合には7日ごとに37.5IUずつ増量した。主席卵胞径が18mmに到達した後、hCG製剤を投与して排卵を誘起した。129例中102例（79.1%）で排卵が認められ、22例（17.1%）に妊娠が確認された。妊娠の転帰が調査できた18例において出生児は17例であった¹⁵⁾ 。

  2. 17.1.2 国内臨床試験（第II相試験）

     第1度無月経及び無排卵周期症患者（多囊胞性卵巣症候群を含む）を対象として本剤の至適開始用量が検討された。本剤37.5IU、75IU又は150IUより開始し、十分な卵胞の発育（平均径11mm以上）が認められない場合には7日ごとに37.5IUずつ増量した。主席卵胞径が18mmに到達した後、hCG製剤を投与して排卵を誘起した。37.5IU開始群、75IU開始群、150IU開始群で各々57例中49例（86.0%）、61例中58例（95.1%）、55例中28例（50.9%）に排卵が認められ、各々9例（15.8%）、11例（18.0%）、5例（9.1%）に妊娠が確認された。出生児は23例であった¹⁶⁾ 。

• 〈低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症における精子形成の誘導〉
  1. 17.1.3 国内臨床試験（第III相試験）

     国内で実施した低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症の患者（17～46歳、中央値：32歳）を対象とし、精子形成誘導を目的とした臨床試験では、3～6ヵ月間hCG製剤を投与し、血清中テストステロン濃度を正常化させ、かつ無精子であることを確認した後、本剤とhCG製剤との併用療法による治療を6～18ヵ月行った。本剤とhCG製剤との併用療法を受けた18例（20～42歳、中央値：32歳）中16例（88.9%）が精子濃度1.5×10⁶/mL以上に到達し、17例（94.4%）において精子形成（検査した精液中に精子が1つ以上確認された場合に精子形成ありとした）が認められた¹⁷⁾ 。
     安全性評価対象例18例中14例に28件の副作用が認められた。主な副作用は、ざ瘡（2例2件）、脱毛症（2例2件）、精索静脈瘤（2例2件）、体重増加（2例2件）、不眠症（1例2件）、注意力障害（1例2件）であった。下痢、腹痛、悪心、疲労、倦怠感、女性化乳房、乳房痛、面皰、毛質異常、色素沈着障害、蕁麻疹、血中アルカリホスファターゼ増加、血中尿酸増加、前立腺特異性抗原増加、尿中蛋白陽性および尿潜血陽性が各1件認められた。重篤な副作用として精索静脈瘤が1例に1件認められた。

  2. 17.1.4 海外臨床試験（第III相試験）

     海外（欧州・豪州・米国）で実施した低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症を対象とし、精子形成誘導を目的とした臨床試験の結果は以下のとおりである。
     本剤とhCG製剤併用療法により46.2～79.3%が精子濃度1.5×10⁶/mL以上に到達し、69.2～89.7%において精子形成（検査した精液中に精子が1つ以上確認された場合に精子形成ありとした）が認められた^18),19),20) 。

     精子濃度	到達率（患者数）
     	欧州	豪州	米国
     ≥1.5×106/mL	46.2% （12/26例）	62.5% （5/8例）	79.3% （23/29例）

1. 18.1.1 卵胞刺激ホルモン（FSH）に認められる作用
   1. (1) 卵胞成熟に関する作用

      低ゴナドトロピン症モデル雌性アカゲザルに本剤30IUを1日2回筋肉内投与した結果、卵胞の発育、卵胞数の増加及び卵母細胞の成熟が認められた²¹⁾ 。

   2. (2) 精子形成に対する作用

      低ゴナドトロピン症モデル雄性ラットに本剤10IUを1日1回皮下投与した結果、精巣重量の増加及び精子形成の維持・回復が認められた²²⁾ 。