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1. 9.1.1 本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者

   *本剤を用いた不妊治療を女性に行う場合、本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること。なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること。,,,,,,

2. 9.1.2 乳癌の既往歴のある患者

   乳癌が再発するおそれがある。

3. 9.1.3 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状が発現又は増悪するおそれがある。

4. 9.1.4 未治療の子宮内膜増殖症のある患者

   子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。

5. 9.1.5 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

6. 9.1.6 子宮内膜症のある患者

   症状が増悪するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤の妊娠中の投与に関する臨床データはない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中への移行に関するデータはない。

1. 11.1.1 卵巣過剰刺激症候群（14.8%）

   *本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもある。本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて実施中の不妊治療の継続の可否を判断するとともに、本剤の追加投与はしないこと。また、卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと。重度の卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、入院させて適切な処置を行うこと。,,,,,,

2. 11.1.2 血栓塞栓症（頻度不明）

   血栓塞栓症（血栓性静脈炎、心筋梗塞、脳血管障害、肺塞栓症及び腎血栓症）が発現することがあるため、早期症状に注意すること。,,,

3. 11.1.3 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシーショックがあらわれることがあるので、血管浮腫、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止すること。

1. 14.1.1 本剤の投与は皮下注射のみとすること。
2. 14.1.2 下腹部に注射すること。

1. 15.1.1 卵胞発育刺激のための多剤療法を受けた患者で卵巣又は他の生殖器官の良性及び悪性腫瘍の発現が報告されている^2),3) 。しかしながら近年の疫学的調査では、ゴナドトロピンによる治療と腫瘍の発生の因果関係はないことが報告されている^4),5) 。
2. 15.1.2 生殖補助医療後の先天異常の発生率は自然受胎後に比べわずかに高いとの報告がある。臨床試験及び市販後データからは、ゴナドトロピン製剤の投与を受けた患者の出生児の先天異常のリスクが増加することを示す根拠はない。なお、海外では市販後に鎖肛、無脳症、先天異常、先天性腎障害、細胞遺伝学的異常、胎児奇形、先天性心臓疾患、片側肥大、21トリソミー、22トリソミー、心室中隔欠損症等が報告されている。

下垂体ダウンレギュレーション下にある日本人閉経前女性12例に本剤250μgを単回皮下投与した際、C_maxは132.2±44.8IU/L、AUC_0-∞は10498±2335IUh/L、半減期は35.6±5.4時間であった（平均値±標準偏差）⁶⁾ 。

ヒトに静脈投与をした際には投与量の9.0～12.1%が尿中に排泄され、投与量による差は見られなかった⁷⁾ 。

• 〈視床下部－下垂体機能障害に伴う無排卵又は希発排卵における排卵誘発及び黄体化〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験（第III相試験）

     第1度無月経、希発月経、無排卵周期症及び多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵又は希発排卵の日本人女性患者を対象として、本剤250μg単回皮下投与と尿由来hCG製剤5000IU単回筋肉内投与の有効性を比較した。遺伝子組換えヒト卵胞刺激ホルモン（r-hFSH）による卵巣刺激によって卵胞の発育を促し、主席卵胞の平均径が18mm以上、かつ平均径16mm以上の卵胞が3個以下であることが超音波検査で確認され、血清エストラジオール値が卵胞数からみて許容範囲内（許容上限値2000pg/mL）であることが治験責任医師によって判断された後、r-hFSH最終投与後32時間以内に本剤又は尿由来hCG製剤を投与した。排卵率は本剤100%（54/54例）、尿由来hCG製剤100%（27/27例）であり、排卵率の群間差の両側95%信頼区間は［-7.8, 12.8］で、両側95%信頼区間の下限値は非劣性限界値である-20%を上回り、本剤の尿由来hCG製剤に対する非劣性が示された。臨床的妊娠は、本剤群の16例（29.6%）、尿由来hCG製剤群の9例（33.3%）に認められた⁸⁾。

     本試験において、54例中21例（38.9%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が発現した。主な副作用は、卵巣過剰刺激症候群が8例（14.8%）、注射部位紅斑が5例（9.3%）、卵巣嚢胞が3例（5.6%）であった。

  2. 17.1.2 海外臨床試験（第III相試験）

     WHOグループIIの不妊症女性を対象として、r-hFSHによる卵胞刺激に続いて本剤250μgを単回皮下投与、又は尿由来hCG製剤5000IUを単回皮下投与した。r-hFSHによる卵巣刺激によって卵胞の発育を促し、主席卵胞の平均径が18mm以上、かつ平均径16mm以上の卵胞が3個以下で、平均径11～14mmの卵胞が4個以下であることが超音波検査で確認され、血清エストラジオール値が卵胞数からみて許容範囲内（許容上限値1500pg/mL）であると治験責任医師によって判断された後、r-hFSH最終投与後32時間以内に本剤又は尿由来hCG製剤を投与した。治験実施計画書に適合した解析対象集団（PP集団）における排卵率は本剤95.3%（81/85例）、尿由来hCG製剤88.0%（81/92例）であり、排卵率の群間差の片側95%信頼区間の下限値は-1.9%で、非劣性限界値である-20%を上回り、本剤の尿由来hCG製剤に対する非劣性が示された。臨床的妊娠は、本剤群の19例（22.4%）、尿由来hCG製剤群の28例（30.4%）に認められた⁹⁾ 。

• 〈生殖補助医療における卵胞成熟及び黄体化〉
  1. 17.1.3 海外臨床試験（第III相試験）

     生殖補助医療を受ける女性に、r-hFSHとゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストによる調節卵巣刺激に続いて本剤250μgを単回皮下投与、又は尿由来hCG製剤5000IUを単回皮下投与し、採卵後に新鮮胚を用いた体外受精－胚移植（IVF-ET）を実施した。調節卵巣刺激によって複数卵胞の発育を促し、主席卵胞の平均径が18mm以上、かつ主席卵胞以外に平均径が16mm以上の卵胞が2個以上であることが超音波検査で確認され、血清中エストラジオール値が卵胞1個あたり約150pg/mLであることを確認した後、r-hFSH最終投与後24時間以内に本剤又は尿由来hCG製剤を投与した。評価可能集団における採卵数（平均値±標準偏差）は本剤群で11.6±6.5、尿由来hCG製剤群で10.6±5.9であり、採卵数の群間差の両側90%信頼区間は［-0.841, 1.515］で、同等性の基準値（±3個）の範囲内であり、本剤と尿由来hCG製剤の同等性が示された。臨床的妊娠は、本剤群の31例（35.2%）、尿由来hCG製剤群の22例（26.2%）に認められた¹⁰⁾ 。

1. 18.1.1 受容体結合親和性

   MA-10ライディッヒ腫瘍細胞において、本剤は尿由来hCG製剤と同程度のLH/hCG受容体への結合親和性を示した¹¹⁾ 。

2. 18.1.2 卵成熟及び黄体機能に関する作用

   卵胞刺激ホルモンで刺激した成熟雌アカゲザルにおいて、本剤は尿由来hCG製剤と同程度に受精可能な成熟卵形成を促し、黄体のプロゲステロン産生を誘発した¹²⁾ 。