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1. 9.1.1 てんかん又はその既往歴のある患者

   病態が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 うつ病又はその既往歴がある患者

   注意深く観察し、症状の悪化を認めた場合は投与を中止するなど注意すること。病態が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 片頭痛、喘息又はその既往歴のある患者

   病態が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 心機能障害のある患者

   体液貯留を引き起こすおそれがある。

5. 9.1.5 糖尿病の患者

   糖尿病が悪化するおそれがある。

体液貯留を引き起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。作用が増強されるおそれがある。

2. 9.3.2 中等度以下の肝機能障害のある患者

   作用が増強されるおそれがある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することがある。

1. 11.1.1 血栓性障害（頻度不明）

   心筋梗塞、脳血管障害、動脈又は静脈の血栓塞栓症（静脈血栓塞栓症又は肺塞栓症）、血栓性静脈炎、網膜血栓症があらわれたとの報告がある。

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤は腟に適用する製剤のため、内服させないこと。
2. 14.1.2 本剤の基材の残渣が腟内に蓄積することがある。
3. 14.1.3 本剤を投与するときは、次の手順にて腟内に直接投与すること。
   1. (1) 密封包装を破り、アプリケータを取り出す。このときはまだ、ねじ切りタブはそのままにしておく。
   2. (2) 親指と人差し指で、バルブ部分の両横にあるシーム線に沿ってアプリケータを持つ。3～4回強く振り（温度計のように）、内容物がアプリケータの細い方に集まるようにする。
   3. (3) アプリケータのバルブの平たい部分を持ち、細い方の端にあるねじ切りタブをねじ切り（引っぱって切らないこと）、捨てる。ねじ切り時にバルブ部分を押さないようにする（挿入前にジェルの一部が飛び出してしまう場合があるため）。
   4. (4) 座った状態、中腰の状態、又は仰向けに寝て膝を曲げた状態で腟にアプリケータを挿入する。
   5. (5) アプリケータのバルブ部分を押してジェルを腟内に挿入する。その後アプリケータを取り出し、ゴミとして捨てる。アプリケータ内に少量のジェルが残るが、その状態で適切な一定量が挿入されているため問題はない。

本剤との関連性は不明であるが、海外では1999年以降、口唇/口蓋裂、心臓疾患、発育性股関節形成不全、尿道下裂、臍帯ヘルニア等の先天奇形が自発報告されている。また、海外臨床試験2試験において、妊娠例26例中1例に臍帯ヘルニアが、新生児47例中1例に口蓋裂がそれぞれ報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   閉経後の健康な外国人女性30例に本剤45、90又は180mg^注1) を腟内に投与した。投与後のC_maxはそれぞれの投与群で8.6、11.2及び13.4ng/mLであった¹⁾ 。

   

   体外受精－胚移植を受ける日本人女性123例に、採卵日から本剤90mgを1日1回腟内に連日投与した。投与2週後の朝投与7時間後の血清中濃度を測定した。その結果、薬物動態の評価可能な非妊娠例76例における血清中プロゲステロン濃度（平均値±標準偏差）は7.74±3.21ng/mLであった⁴⁾ 。

血中プロゲステロンの大部分は血漿蛋白（95～98%）と結合し、主にアルブミン及びコルチゾール結合グロブリンと結合する²⁾ 。

プロゲステロンは主に肝臓でプレグナンジオール及びプレグナノロンに代謝され、さらにグルクロン酸及び硫酸抱合体に代謝される²⁾ 。

プロゲステロン代謝物は尿中及び糞中などに排泄される。プロゲステロンを非経口投与したときの主排泄経路は尿中（約50%）である。また、糞中排泄は約10%である³⁾ 。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   体外受精－胚移植を受ける日本人女性149例を対象に、採卵日から本剤90mgを1日1回腟内に12週間投与した。胚移植例における臨床的妊娠率は28.5%（35/123例）であった⁴⁾ 。
   なお、149症例中15症例（10.1%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が発現した。主な副作用は、腟出血4例（2.7%）、腹痛、腟内異物各2例（1.3%）であった。

1. 18.1.1 黄体期の子宮内膜に対する作用

   プロゲステロンは卵巣（黄体）、胎盤、副腎皮質から分泌される天然のステロイドホルモンである。プロゲステロンは、エストロゲンが十分にある状態で、子宮内膜を増殖期から分泌期へと移行させ、子宮内膜の胚受容能を高める。プロゲステロンは脱落膜の発育に不可欠なホルモンであり、子宮腺上皮及び間質の分化に作用する⁵⁾ 。

2. 18.1.2 着床における作用

   プロゲステロンは受精卵透明体を溶解させる子宮内プロテアーゼを活性化する。また、プロゲステロンはエストロゲンによる子宮内膜の増殖を抑制し、子宮内膜の発育を誘導することによって、子宮受容能を確立する役割を有する^6),7) 。

3. 18.1.3 妊娠における作用

   プロゲステロンは妊娠維持において、子宮収縮の抑制、胚の免疫学的保護、プロスタグランジン合成抑制、子宮の成長及び可塑性の維持などの役割を果たす⁸⁾ 。