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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

   本剤は胆汁を介して排泄される。これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 妊娠可能な女性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠している又は妊娠する可能性のある男性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、バリア法（コンドーム）を用いるよう指導すること。精液を介して胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギを用いた生殖発生毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で、胎児骨格異常の増加が報告されている¹⁾ 。,,

授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（3.8%）

   間質性肺疾患、肺臓炎、急性呼吸不全等があらわれることがある。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,,

2. 11.1.2 体液貯留（61.5%）

   末梢性浮腫（53.8%）、低アルブミン血症（10.8%）、胸水（4.6%）等の体液貯留があらわれることがある。急激な体重の増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 肝機能障害（13.1%）

   AST、ALT、γ-GTP、ALPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 腎機能障害（20.0%）

   血中クレアチニン増加（13.8%）、腎不全（2.3%）、急性腎障害（1.5%）等の腎機能障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

イヌを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で、胆管炎に伴った胆管上皮の乳頭状過形成（細胞増殖マーカー陽性ではあるものの、39週の時点では回復性あり）が報告されている²⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤500mgを食後に単回経口投与したときのテポチニブの血漿中濃度推移及びPKパラメータは以下のとおりであった³⁾ （外国人データ）。

   

   本剤500mgを食後単回経口投与したときのテポチニブの薬物動態パラメータ

   パラメータ	幾何平均値（幾何CV%）
   N	12
   Cmax（ng/mL）	559（17.0）
   AUC0-∞（h×ng/mL）	30118（25.5）
   tmax（h）a	8.0（6.00-12.0）
   t1/2（h）	29.9（14.5）
   CL/f（L/h）	14.9（25.5）
   Vz/f（L）	644（26.3）
   a中央値（範囲）

2. 16.1.2 反復投与

   日本人の進行固形癌患者に本剤215^注2) 、300^注2) 又は500mgを食後に1日1回反復経口投与したときのテポチニブの血漿中濃度推移及びPKパラメータは以下のとおりであった。本剤500mgを食後に1日1回反復経口投与したときの投与14日目におけるテポチニブの蓄積率は2.45であった⁴⁾ 。

   

   

   癌患者に本剤を食後に1日1回反復経口投与したときのテポチニブの薬物動態パラメータ

   用量 （mg）	測定日 （日）	N	幾何平均値（幾何CV%）
   			Cmax （ng/mL）	tmaxa （h）	AUC0-24h （h×ng/mL）
   215注2)	1	3	244.4 （29.9）	8.000 （7.92-8.03）	4060.8 （30.7）
   	14	3	807.5 （11.5）	8.000 （7.98-8.02）	16088.6 （12.2）
   300注2)	1	3	301.3 （42.6）	8.017 （8.00-10.02）	5412.7 （45.0）
   	14	3	610.1 （84.8）	9.917 （1.95-10.23）	13313.4 （82.5）
   500	1	6	442.4 （27.5）	10.000 （3.97-23.85）	8235.0 （30.9）
   	14	5	996.8 （17.5）	4.133 （3.87-9.87）	21509.0 （16.7）
   a中央値（範囲）

   注2) 本剤の承認用法・用量は「テポチニブ塩酸塩水和物として1回500mgを1日1回食後に経口投与」である。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（12例）に本剤500mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるテポチニブのC_max及びAUC_0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、それぞれ2.00及び1.63であった³⁾ （外国人データ）。

テポチニブのヒト血漿タンパク結合率は98%であった⁵⁾ （in vitro）。

テポチニブはチトクロムP450（CYP）3A4及び2C8によって代謝される（in vitro）。健康成人（6例）に［¹⁴C］テポチニブ500mgを単回経口投与したとき、投与240時間後までの血漿中の主な代謝物としてMSC2571109A（ケトン体（R体））が検出された（血漿中総放射能及び未変化体のAUC_240hに対する割合は、それぞれ40.4%及び74.9%）⁶⁾ （外国人データ）。

健康成人（6例）に［¹⁴C］テポチニブ500mgを単回経口投与したとき、投与360時間後までに糞中及び尿中において、それぞれ投与放射能の77.9%（未変化体として45%）及び13.6%（未変化体として7%）が排泄された⁶⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   本剤500mgを食後に単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（6例）に対する軽度（Child-Pugh分類A）の肝機能障害患者（6例）のテポチニブのC_max及びAUC_0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、それぞれ1.02及び0.95であった。また、肝機能正常被験者（6例）に対する中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害患者（6例）のテポチニブのC_max及びAUC_0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、それぞれ0.710及び0.879であった⁷⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 ダビガトランエテキシラート

   健康成人（20例）に本剤500mgを1日1回8日間反復経口投与した後、ダビガトランエテキシラート（P-gpの基質）75mgを単回経口投与したとき、ダビガトランエテキシラート単独投与時に対する本剤併用投与時におけるダビガトランエテキシラートのC_max及びAUC_0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、それぞれ1.38及び1.45であった⁸⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 その他
   1. (1) 健康成人（12例）にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回5日間反復経口投与した後、本剤500mgを食後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のテポチニブのC_max及びAUC_0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、それぞれ1.04及び1.10であった⁹⁾ （外国人データ）。
   2. (2) 健康成人（12例）に本剤500mgを11日間反復経口投与した後、ミダゾラム（CYP3Aの基質）7.5mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時におけるミダゾラムのC_max及びAUC_0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、それぞれ1.04及び1.01であった¹⁰⁾ （外国人データ）。
   3. (3) テポチニブはP-gpの基質であり、乳癌抵抗性蛋白質（BCRP）、有機カチオントランスポーター（OCT）1、多剤毒物排出蛋白質（MATE）1及びMATE2-Kを阻害した（IC₅₀値は、それぞれ1.9、2.3、3.6及び1.1μmol/L）。また、MSC2571109A（ケトン体（R体））はUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1、OCT1、OCT2及びMATE2-Kを阻害した（IC₅₀値は、それぞれ1.1、0.79、0.60、0.04及び0.36μmol/L）¹¹⁾ （in vitro）。

1. 17.1.1 国際共同第II相試験（MS200095-0022、VISION試験）

   MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象としたコホートにおいて、被験者130例（日本人患者17例を含む）に本剤500mgを1日1回経口投与した。主要評価項目であるRECIST 1.1に基づく独立評価判定による奏効率は、有効性評価対象^注3) 99例（日本人患者15例を含む）で42.4%（95%信頼区間：32.5-52.8）であった。安全性評価対象130例中、副作用の発現頻度は、84.6%（110/130例）であった。主な副作用は、末梢性浮腫53.8%（70/130例）、悪心23.8%（31/130例）、及び下痢20.8%（27/130例）であった¹²⁾ 。

   注3) 安全性評価対象のうちデータカットオフ時点で追跡期間が3.5ヵ月以上有する集団から治験実施基準を満たしていなかった1例を除いた集団が有効性評価対象とされた。

テポチニブは、受容体型チロシンキナーゼである間葉上皮転換因子（MET）に対する阻害作用を有する低分子化合物である。テポチニブは、METのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹³⁾ 。

テポチニブは、MET遺伝子のエクソン14のスキッピング変異を有するヒト非小細胞肺癌由来H596細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁴⁾ 。