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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には診断又は治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

診断又は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。
  • 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
  • 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験①

   ドライアイ等に伴う角結膜上皮障害患者を対象に、人工涙液を少なくとも1週間投与後、0.1%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液又は2%グルタチオン点眼液を1回1滴、1日5回、両眼に4週間投与した試験で有効性及び安全性を比較した。その結果、0.1%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液群の全般改善度での改善率は71.4%（40/56例）であり、2%グルタチオン点眼液群の31.5%（17/54例）と比較し、統計学的に有意な差が認められた（P<0.01、Wilcoxonの順位和検定）¹⁾ 。
   副作用は0.1%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液群の55例中1例（1.8%）にしみるが認められた。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験②

   ドライアイ（シェーグレン症候群を含む）に伴う中等度以上の角結膜上皮障害を両眼に同程度有している患者を対象に、人工涙液を2週間1日6回投与後、0.1%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（保存剤なし）及び基剤をそれぞれ片眼に1日6回、4週間投与した試験で有効性及び安全性を比較した。その結果、0.1%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（保存剤なし）群の全般改善度での改善率は51.6%（47/91眼）であり、基剤群の41.8%（38/91眼）と比較し、統計学的に有意な差が認められた（P<0.05、Wilcoxonの符号付き順位和検定）²⁾ 。
   副作用は0.1%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（保存剤なし）群102例中2例（0.2%）に認められ、結膜浮腫及びアレルギー性結膜炎が各1例であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験③

   コンタクトレンズ装用に伴う角結膜上皮障害患者を対象に、原則コンタクトレンズを装用したまま、0.1%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（保存剤なし）又は基剤を1日6回、両眼に2週間投与した試験で有効性及び安全性を比較した。その結果、0.1%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（保存剤なし）群の全般改善度での改善率は50.0%（12/24例）であり、基剤群の30.4%（7/23例）と比較し、統計学的に有意な差が認められた（P<0.05、Wilcoxonの順位和検定）³⁾ 。
   副作用は認められなかった。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験④

   難治性又は重症の角結膜上皮障害患者を対象に、0.3%ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（保存剤なし）を1回1滴、1日6回、両眼に4週間投与した試験で有効性及び安全性を検討した。その結果、全般改善度での改善率は76.7%（23/30例）であった⁴⁾ 。
   副作用は35例中1例（2.9%）にかゆみが認められた。

ヒアルロン酸ナトリウムはフィブロネクチンと結合し、その作用を介して上皮細胞の接着、伸展を促進すると考えられる^5),6) 。また、その分子内に多数の水分子を保持することによって優れた保水性を示す⁷⁾ 。

外科的に角膜上皮下の基底膜まで剝離したウサギ角膜上皮剝離モデルに対し、0.1～0.5%ヒアルロン酸ナトリウム溶液^注1) を点眼したとき、剝離24時間後より基剤点眼群と比較し有意な創傷面積の減少が認められた⁸⁾ 。

ウサギ角膜片の培養系において、ヒアルロン酸ナトリウムは対照群（培養液のみ）と比較して有意に角膜上皮細胞層の伸展を促進した⁹⁾ （in vitro）。

0.1%～1.0%ヒアルロン酸ナトリウム溶液^注1) を寒天平板に滴下したとき、水分蒸発による寒天重量の減少は濃度依存的に抑制された⁷⁾ （in vitro）。

• 〈ヒアルロン酸Na点眼液0.1%「センジュ」〉
  1. 18.5.1 涙液保持作用

     ウサギに本剤あるいはヒアレイン点眼液0.1%をフルオレセインナトリウムとともに単回点眼し、点眼3分後の涙液中フルオレセインナトリウムの蛍光強度を涙液保持作用の指標として比較検討した。その結果、両製剤間における蛍光強度の平均値の差の90%信頼性区間は-0.0514～0.2662であり、ヒアレイン点眼液0.1%の平均値に対する割合が-1.55～8.04%と±20%以内であったことから、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁰⁾。

     表1

     	フルオレセインナトリウムの蛍光強度
     本剤	3.4198±0.2269
     ヒアレイン点眼液0.1%	3.3124±0.3739
     平均値±標準偏差、n＝10

  2. 18.5.2 角膜乾燥防止作用

     ウサギを強制的に開瞼して本剤あるいはヒアレイン点眼液0.1%を点眼し、点眼2時間後の角膜上皮障害の程度を角膜乾燥防止作用の指標として比較検討した。なお、角膜上皮障害の程度はメチレンブルーで障害部位を染色し、その抽出液の吸光度により定量的に求めた。その結果、両製剤間における吸光度の平均値の差の90%信頼性区間は-0.0060～0.0050であり、ヒアレイン点眼液0.1%の平均値に対する割合が-11.59～9.64%と±20%以内の範囲であったことから、両剤の生物学的同等性が確認された¹¹⁾ 。

     表2

     	メチレンブルーの吸光度
     本剤	0.0510±0.0197
     ヒアレイン点眼液0.1%	0.0515±0.0225
     平均値±標準偏差、n＝20

• 〈ヒアルロン酸Na点眼液0.3%「センジュ」〉
  1. 18.5.3 n-ヘプタノール損傷による角膜創傷モデルに対する治療効果

     n-ヘプタノールにより角膜創傷させたウサギに対して、本剤、ヒアレインミニ点眼液0.3%あるいはControl（生理食塩液）を点眼し、創傷作製時及び24時間後の創傷面積から求めた治癒率を比較検討した。その結果、両剤ともにControlとの間に有意な差が認められ、両剤間では有意な差は認められず、両剤の生物学的同等性が確認された¹²⁾ 。

     表3

     	治癒率（%）
     本剤	69.5±1.95†
     ヒアレインミニ点眼液0.3%	70.2±2.71†
     Control（生理食塩液）	60.2±2.58
     平均値±標準誤差、n＝6 †：p＜0.05〔Dunnettの多重比較検定、対Control（生理食塩液）〕

  2. 18.5.4 ドライアイモデルに対する角膜乾燥抑制効果

     ウサギのドライアイモデルに対して、本剤、ヒアレインミニ点眼液0.3%あるいはControl（生理食塩液）を点眼し、点眼1時間後、角膜障害部位を染色した。染色した角膜より抽出した液の吸光度から求めた色素量を比較検討した。その結果、両剤ともにControlとの間に有意な差が認められ、両剤間では有意な差は認められず、両剤の生物学的同等性が確認された¹²⁾ 。

     表4

     	色素量（μg）
     本剤	1.24±0.13†
     ヒアレインミニ点眼液0.3%	1.19±0.13†
     Control（生理食塩液）	2.49±0.11
     平均値±標準誤差、n＝7 †：p＜0.05〔Dunnettの多重比較検定、対Control（生理食塩液）〕