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1. 9.1.1 無水晶体眼又は眼内レンズ挿入眼の患者

   嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、及びそれに伴う視力低下を起こすとの報告がある。

2. 9.1.2 気管支喘息又はその既往歴のある患者

   喘息発作を悪化又は誘発するおそれがある。

3. 9.1.3 眼内炎（虹彩炎、ぶどう膜炎）のある患者

   類薬で眼圧上昇がみられたとの報告がある。

4. 9.1.4 閉塞隅角緑内障の患者

   使用経験がない。

• 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験では妊娠ラットに静脈内投与した場合、30μg/kg/日（臨床用量^注1) の2000倍）では催奇形性及び着床後胚死亡率の増加がみられ、10μg/kg/日（臨床用量^注1) の約670倍）では胎児の発育に対する影響（胎児体重の低値及び胸骨未骨化）が認められた。妊娠ウサギに静脈内投与した場合、0.1μg/kg/日（臨床用量^注1) の約6.7倍）では流産、着床後死亡率の増加、黄体数・着床数の減少等が観察され、0.03μg/kg/日（臨床用量^注1) の2倍）では催奇形性が認められた。妊娠・授乳ラットに静脈内投与した場合、1μg/kg/日（臨床用量^注1) の約67倍）では母動物の哺育不良及び出生児の4日生存率の低値が認められた。また、摘出ラット子宮を用いた実験では、臨床用量^注1) 点眼投与時の推定血漿中濃度（30pg/mL未満）の約3.3倍、タンパク結合率にて換算した推定血漿中非結合型薬物濃度（0.24pg/mL未満）の約420倍で、子宮収縮への作用が認められている。
• 注1) 本剤0.0015%を60kgの患者の両眼に1回1滴（30μL）を点眼投与したときの投与量（0.015μg/kg/日）

• 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット：点眼投与）で乳汁中への移行が報告されている。

• 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 虹彩色素沈着（8.1%）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 点眼したときに液が眼瞼皮膚等についた場合には、すぐにふき取るか、洗顔すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
• 本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、ソフトコンタクトレンズを装用している場合には、点眼前にレンズを外し、点眼後少なくとも5～10分間の間隔をあけて再装用すること。

0.0025%もしくは0.005%タフルプロスト点眼液^注2) を健康成人各7例の両眼に1回1滴、1日1回7日間反復点眼したとき、タフルプロスト及び活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体の血漿中濃度は、0.0025%群の1例で1日目の点眼15分後にタフルプロストカルボン酸体が0.144ng/mL検出された以外、すべての測定時点で定量下限（タフルプロスト：0.2ng/mL、タフルプロストカルボン酸体：0.1ng/mL）未満であった¹⁾ 。

0.005%³H-タフルプロスト点眼液をサルの両眼に単回点眼したとき、眼組織に速やかに分布し、角膜及び結膜では点眼後5～15分、房水、虹彩、毛様体及び水晶体では点眼後2時間で最高濃度を示した後、速やかに消失した^2),3) 。

• 主として角膜に存在するカルボキシエステラーゼにより、活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体に速やかに加水分解される⁴⁾ （in vitro）。
• ヒト肝細胞を用いた³H-タフルプロストのin vitro代謝試験では、タフルプロストカルボン酸体とそのグルクロン酸抱合体、dinorタフルプロストカルボン酸体とその水酸化体及びグルクロン酸抱合体、tetranorタフルプロストカルボン酸体とその水酸化体及びグルクロン酸抱合体が検出された⁵⁾ 。

1. 16.8.1 生物学的同等性試験

   本剤は、タプロス点眼液0.0015%の分析結果に基づき添加剤の種類及び含量（濃度）がタプロス点眼液0.0015%と同一となるよう処方設計を行ったものであり、pH、粘度、浸透圧などの物理化学的性質が近似することから、生物学的に同等とみなされた。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（ラタノプロスト対照比較試験）

   原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者109例（有効性解析対象97例）を対象とした無作為化盲検比較試験において、0.0015%タフルプロスト点眼液又は0.005%ラタノプロスト点眼液を1日1回、4週間点眼した結果、0.0015%タフルプロスト点眼液投与後4週の眼圧変化値（平均値±標準偏差）は-6.6±2.5mmHgであり、対照薬に対する非劣性が検証された（表1）⁶⁾ 。

   表1　眼圧値の比較（mmHg）

   	0.0015%タフルプロスト点眼液（n=46）	対照薬 （n=51）
   ベースライン	23.8±2.3	23.7±2.3
   治療期終了時 （4週後または中止時）	17.2±2.8	17.5±2.7
   眼圧変化値	-6.6±2.5	-6.2±2.5
   平均値の群間差 （0.0015%タフルプロスト点眼液－対照薬）	-0.41
   平均値の差の95%信頼区間	-1.42～0.60
   （平均値±標準偏差） 非劣性限界値：2mmHg

   副作用は、0.0015%タフルプロスト点眼液群55例中22例（40.0%）に認められ、主な副作用は結膜充血16.4%（9/55例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（プラセボ対照比較試験）

   正常眼圧緑内障患者95例（有効性解析対象90例）を対象とした無作為化盲検比較試験において、0.0015%タフルプロスト点眼液又はプラセボ点眼液を1日1回、4週間点眼した結果、0.0015%タフルプロスト点眼液投与後4週の眼圧変化値（平均値±標準偏差）は-4.0±1.7mmHgであり、対照薬に比し有意な眼圧下降を認めた（表2）^7),8) 。

   表2　眼圧値の比較（mmHg）

   	0.0015%タフルプロスト点眼液（n=48）	プラセボ （n=42）
   ベースライン	17.7±1.3	17.8±1.5
   治療期終了時 （4週後または中止時）	13.8±2.1	16.4±2.2
   眼圧変化値	-4.0±1.7	-1.4±1.8
   平均値の群間差 （0.0015%タフルプロスト点眼液－プラセボ）	-2.60
   平均値の差の95%信頼区間	-3.35～-1.85
   P値（t検定）	＜0.001
   （平均値±標準偏差）

   副作用は、0.0015%タフルプロスト点眼液群49例中25例（51.0%）に認められ、主な副作用は結膜充血26.5%（13/49例）であった。

活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体は、プロスタノイドFP受容体に対して高い親和性（Ki＝0.40nM）を示した。サルを用いて、0.005%タフルプロスト点眼液を1日1回3～5日間反復点眼したときの房水動態をフルオロフォトメトリー法、Two-level constant pressure perfusion法及び¹²⁵I-¹³¹I標識アルブミン灌流法により検討したところ、房水産生量に変化は認められず、ぶどう膜強膜流出量を有意に増大させた^9),10) 。

サルに0.00002%～0.005%のタフルプロスト点眼液を単回点眼したとき、濃度依存的な眼圧下降作用が認められ、この作用は0.0005%以上の濃度で基剤点眼群に比し有意であった。同じくサルに対し0.001%～0.005%のタフルプロスト点眼液を1日1回5日間反復点眼したとき、すべての用量において点眼期間中安定した眼圧下降が持続し、作用の減弱は認められなかった⁹⁾ 。

• 健康成人に0.0015%タフルプロスト点眼液を単回点眼したとき、傍視神経乳頭網膜動脈の血流速度及び傍視神経乳頭網膜の組織血流量の有意な増加が認められた¹¹⁾ 。
• ウサギに0.0015%タフルプロスト点眼液を1日1回28日間反復点眼し、レーザースペックル法で測定したところ、視神経乳頭部組織血流量の有意な増加が認められた¹²⁾ 。