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1. 9.1.1 脳血管障害、起立性低血圧のある患者

   血圧低下により、症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 心血管系疾患のある患者

   血圧及び脈拍数の変動により、症状が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット：経口投与）で乳汁中に移行することが報告されている⁵⁾。

1. 9.7.1 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児には投与しないこと。外国での市販後において、ブリモニジン酒石酸塩点眼液を投与した乳児に無呼吸、徐脈、昏睡、低血圧、低体温、筋緊張低下、嗜眠、蒼白、呼吸抑制及び傾眠があらわれたとの報告がある。
3. 9.7.3 外国での臨床試験において、0.2%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を1日3回投与した場合、2〜7歳の幼児及び小児に高頻度（25〜83%）で傾眠が認められている⁶⁾。

1. 11.1.1 *角膜混濁（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、1〜5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。

健康成人男性に0.15%又は0.2%ブリモニジン酒石酸塩点眼液^注2) （各6例）を両眼に1回1滴、1日2回7日間反復点眼したとき、7日目の血漿中ブリモニジン濃度は0.15%点眼液が点眼後平均1.1時間で最高濃度38.57±11.22pg/mL（平均値±標準偏差）を示し、0.2%点眼液では、平均0.6時間で最高濃度44.25±14.94pg/mLを示した。血漿中濃度は点眼液の濃度に依存して上昇したが、検出された濃度はわずかであり、最終点眼24時間後には定量下限値（2pg/mL）未満であった⁷⁾ 。

サルの両眼に0.5%¹⁴C-ブリモニジン酒石酸塩点眼液35μLを単回点眼したとき、眼組織内放射能の最高濃度は、虹彩、結膜、角膜、強膜、毛様体、網脈絡膜、房水、水晶体、硝子体の順に高かった。また、1日2回2週間反復点眼したとき、最高濃度は虹彩で最も高く、ついで下結膜、毛様体、網脈絡膜の順であった。虹彩、上強膜、硝子体、毛様体及び網脈絡膜においては、単回点眼時の5〜17倍高かった⁸⁾ 。
ヒト血漿におけるブリモニジン（0.2～200ng/mL）の蛋白結合率は約21%であった⁹⁾ （in vitro）。

ブリモニジンは肝臓で迅速に代謝され、それにはアルデヒドオキシダーゼの関与が示唆されている¹⁰⁾ 。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験（非劣性試験）

   原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者を対象に、本剤又は0.5%チモロール点眼液を両眼に1回1滴、1日2回4週間点眼した無作為化単遮蔽（評価者遮蔽）並行群間比較試験において、非劣性を検証した。その結果、投与終了時（点眼4週後）の眼圧変化値（0時間値と2時間値の平均値）及び両群間の差とその95%信頼区間は表1のとおりであり、95%信頼区間の上限値は非劣性限界値（Δ=1.2）を上回り、非劣性は検証されなかった¹¹⁾ 。

   表1　投与終了時の眼圧変化値（0時間値と2時間値の平均値）

   薬剤(例数)	眼圧変化値 (mmHg)	差の平均値(mmHg) ［95%両側信頼区間］
   本剤群(103)	-4.0±2.0	0.7 ［0.1～1.3］
   0.5%チモロール点眼液群(93)	-4.7±2.1
   眼圧変化値：平均値±標準偏差 有意水準：片側2.5%、非劣性限界値：Δ=1.2

   本剤群の副作用は109例中20例（18.4%）に認められ、主な副作用は点状角膜炎6例（5.5%）、眼そう痒症3例（2.8%）、結膜充血2例（1.8%）、眼脂2例（1.8%）、眼の異常感2例（1.8%）、眼痛2例（1.8%）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相比較試験（優越性試験）

   プロスタグランジン関連薬（PG）の治療期間が90日以上で、眼圧値が18.0mmHg以上の原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者を対象に、本剤又はプラセボを両眼に1回1滴、1日2回、PGと併用して4週間点眼した無作為化二重遮蔽並行群間比較試験において、優越性を検証した。その結果、眼圧変化値（0時間値と2時間値の平均値）は図のとおりであり、投与4週後の眼圧変化値は両群間で統計学的に有意な差を示し、プラセボに対する優越性が検証された（差の平均値：-0.7mmHg、95%両側信頼区間：-1.2〜-0.3mmHg、P=0.0010）¹²⁾ 。
   
   
   

   

   本剤群の副作用は134例中26例（19.4%）で認められ、主な副作用は点状角膜炎10例（7.5%）、眼そう痒症6例(4.5%)、結膜充血2例（1.5%）及び結膜変色2例(1.5%)であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相長期投与試験

   原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者を対象に、本剤単剤又はプロスタグランジン関連薬（PG）と併用して本剤を両眼に1回1滴、1日2回最長52週間点眼した非対照非遮蔽試験において、長期投与の有効性及び安全性を検討した。その結果、眼圧変化値（0時間値と2時間値の平均値）の推移は表2のとおりであり、52週間を通して安定した眼圧下降作用を示した¹³⁾。

   表2　眼圧変化値（0時間値と2時間値の平均値）の推移

   薬剤	眼圧変化値(mmHg)
   	12週間後	28週間後	52週間後
   単剤群	-4.8±2.5（77）	-4.7±2.8（74）	-4.8±2.7（62）
   PG併用群	-3.1±2.1（45）	-3.3±1.9（41）	-2.7±1.7（34）
   平均値±標準偏差　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（　）：例数

   本剤単剤群の副作用は98例中38例（38.8%）で認められ、主な副作用はアレルギー性結膜炎18例（18.4%）、眼瞼炎9例（9.2%）、点状角膜炎7例（7.1%）、結膜充血7例（7.1%）、結膜炎3例（3.1%）、接触皮膚炎3例（3.1％）、霧視2例（2.0%）、アレルギー性眼瞼炎2例（2.0%）及び結膜濾胞2例（2.0%）であった。また、本剤とPGの併用群の副作用は59例中31例（52.5%）で認められ、主な副作用はアレルギー性結膜炎14例（23.7%）、眼瞼炎9例（15.3%）、結膜充血5例（8.5%）、点状角膜炎3例（5.1%）、結膜炎3例（5.1%）及び頭痛2例（3.4%）であった。

1. 17.3.1 国内第Ⅲ相比較試験（臨床薬理試験）

   循環器系又は呼吸器系疾患を有さない高齢者を対象に、本剤又は0.5%チモロール点眼液を両眼に1回1滴、1日2回4週間点眼した無作為化単遮蔽（評価者遮蔽）並行群間比較試験において、循環器系及び呼吸器系への影響を検討した。その結果、投与4週後の1秒量（FEV_1.0）は、投与開始日と比較して両群とも低下し、その前後比（投与開始日に対する比）は2時間値において本剤群と比較して0.5%チモロール点眼液群で統計学的に有意に低下した（P=0.046、t検定）。ほとんどの観察時点で脈拍数は投与開始日と比較して両群とも低下しており、その前後差（投与開始日との差）は本剤群と比較して0.5％チモロール点眼液群のほとんどの観察時点で統計学的に有意に低下した（P<0.05、t検定）。また、ほとんどの観察時点で、収縮期及び拡張期血圧は本剤群でのみ投与開始日と比較して有意に低下した（P<0.05、t検定）¹⁴⁾。
   本剤群の副作用は50例中25例（50.0%）に認められ、主な副作用は点状角膜炎6例（12.0%）、眼そう痒症5例（10.0%）、徐脈3例（6.0%）、血圧低下3例（6.0%）、眼精疲労2例（4.0%）、眼の異常感2例（4.0%）、肺機能検査異常2例（4.0%）であった。

ブリモニジンは、アドレナリンα₂-受容体に作用し、房水産生の抑制及びぶどう膜強膜流出路を介した房水流出の促進により眼圧を下降させると考えられている¹⁵⁾ 。

1. 18.1.1 房水産生抑制作用

   ウサギの片眼に0.3%ブリモニジン酒石酸塩溶液を単回点眼した試験（フルオロフォトメトリー法）では、点眼1時間後に点眼前に比べて最大43.9%の有意な房水産生の抑制が認められた¹⁶⁾ 。

2. 18.1.2 房水流出促進作用

   高眼圧症患者の片眼に0.2%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を点眼した試験（フルオロフォトメトリー法）において、房水産生の抑制及びぶどう膜強膜流出路からの房水流出の促進が認められた¹⁷⁾ （外国人データ）。

ウサギに0.000015%〜0.15%ブリモニジン酒石酸塩溶液を単回点眼投与した結果、濃度依存的な眼圧下降作用が認められた¹⁸⁾ 。