医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 肺高血圧による右心不全のある患者

   肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全のある患者

   うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 コントロール不十分な糖尿病のある患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

5. 9.1.5 無水晶体眼又は眼内レンズ挿入眼の患者

   ラタノプロスト投与により嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、及びそれに伴う視力低下を起こすとの報告がある。

6. 9.1.6 眼内炎（虹彩炎、ぶどう膜炎）のある患者

   ラタノプロスト投与により眼圧上昇がみられたとの報告がある。

7. 9.1.7 ヘルペスウイルスが潜在している可能性のある患者

   ラタノプロスト投与により角膜ヘルペスがみられたとの報告がある。

8. 9.1.8 閉塞隅角緑内障患者

   使用経験が少ない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
動物実験（妊娠ウサギ）における器官形成期投与試験において、ラタノプロストを臨床用量の約80倍量（5μg/kg/日）静脈内投与したことにより、流産及び後期吸収胚の発現率増加、胎児体重の減少が認められた。
チモロールマレイン酸塩を器官形成期のラットに500mg/kg/日の用量で経口投与した試験で化骨遅延が、マウスに1000mg/kg/日、ウサギに200mg/kg/日の用量で経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット：静脈内投与）でラタノプロスト及びその代謝物は乳汁中へ移行することが報告されている。チモロールマレイン酸塩はヒト母乳中へ移行することがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 虹彩色素沈着（頻度不明）

   患者を定期的に観察し、虹彩色素沈着があらわれた場合には臨床状態に応じて投与を中止すること。

2. 11.1.2 眼類天疱瘡（頻度不明）

   結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 気管支痙攣（頻度不明）、呼吸困難（頻度不明）、呼吸不全（頻度不明）

   β遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。

4. 11.1.4 心ブロック（頻度不明）、心不全（頻度不明）、心停止（頻度不明）

   β遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、心不全、心停止があらわれることがある。,,

5. 11.1.5 脳虚血（頻度不明）、脳血管障害（頻度不明）
6. 11.1.6 全身性エリテマトーデス（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 点眼のとき、液が眼瞼皮膚等についた場合には、すぐにふき取ること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
• ベンザルコニウム塩化物によりコンタクトレンズを変色させることがあるので、コンタクトレンズを装用している場合には、点眼前にレンズを外し、本剤を投与してから15分以上経過後に再装用すること。

ラタノプロストをサルに静脈内投与（2μg/kg）すると一過性の気道抵抗の増加が起こった。しかし、臨床用量（1.5μg/眼）の7倍量のラタノプロストを中等度の気管支喘息患者11例に点眼した場合、肺機能に影響はなかったとの報告がある。

1. 16.1.1 血漿中濃度

   欧米人健康成人男女（50～80歳）の両眼に0.005%ラタノプロスト/0.5%チモロール点眼液を1日1回5日間、各1滴点眼したとき、ラタノプロストの活性代謝物であるラタノプロスト遊離酸の血漿中濃度は約半数の被験者で検出限界下限値（30pg/mL）未満であり、ラタノプロスト単剤点眼後と同様の結果であった。一方、定常状態において、チモロールは点眼後約40分で最高血漿中濃度（約1ng/mL）に達し、半減期約6時間で消失した。定常状態時の血漿中濃度-時間曲線下面積は5.1ng∙h/mLであり、チモロールマレイン酸塩単剤点眼後とほぼ同様の結果であった¹⁾ 。

1. 16.3.1 房水中濃度

   白内障手術を受ける患者（欧米人）に、0.005%ラタノプロスト/0.5%チモロール点眼液を30µL点眼したとき、房水中ラタノプロスト遊離酸は、点眼後2時間で最高濃度（約30ng/mL）に達し、房水中濃度-時間曲線下面積（AUC_0-∞）は206ng∙h/mLであった。ラタノプロスト単剤点眼後と比較して最高濃度は約2倍、AUC_0-∞は2.4倍高値を示した。一方、チモロールは点眼後1時間で最高濃度（約1μg/mL）に達し、またAUC_0-∞は3644ng∙h/mLであり、チモロールマレイン酸塩単剤点眼後と同様の結果であった²⁾ 。

1. 16.8.1 生物学的同等性試験

   本剤は、ザラカム配合点眼液の分析結果に基づき添加剤の種類及び含量（濃度）がザラカム配合点眼液と同一となるよう処方設計を行ったものであり、pH、粘度、浸透圧などの物理化学的性質が近似することから、生物学的に同等とみなされた。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（ブリッジング試験）

   ブリッジング試験として実施した原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象とした無作為化二重遮蔽比較試験において、導入期に0.5%チモロール点眼液を1日2回4週間投与後、二重遮蔽期に0.005%ラタノプロスト/0.5%チモロール点眼液（以下、配合剤）を1日1回又は対照薬として0.5%チモロール点眼液を1日2回6週間投与した^注1) 。投与6週間後の配合剤群の眼圧下降率の海外第Ⅲ相試験（ブリッジング対象試験）との差及び95%信頼区間（調整済み平均値±標準誤差、ベースライン眼圧値を共変量、試験を要因とした共分散分析）は2.2±1.7%及び-1.2%～5.5%であり、海外第Ⅲ相試験と同等の眼圧下降作用が認められた。また、投与6週後の眼圧下降値及び眼圧下降率は表1のとおりであり、配合剤群と対照薬群との差及び95%信頼区間（調整済み平均値±標準誤差、ベースライン眼圧値を共変量、投与群を要因とした共分散分析）は、眼圧下降値で1.9±0.5mmHg及び0.9～2.9mmHg、眼圧下降率で8.2±2.4%及び3.4%～13.0%であった³⁾ 。

   表1　眼圧値、眼圧下降値及び眼圧下降率の比較

   	配合剤群 （n=55）	対照薬群 （n=20）
   ベースライン（二重遮蔽期開始時）眼圧値（mmHg）	21.5±2.8	22.1±2.3
   二重遮蔽期終了時（6週後）眼圧値（mmHg）	18.4±3.1	20.8±3.8
   二重遮蔽期終了時（6週後）眼圧下降値（mmHg）	3.2±2.0	1.3±2.0
   二重遮蔽期終了時（6週後）眼圧下降率（%）	14.7±9.2	6.2±9.2
   平均値±標準偏差 眼圧下降率＝（眼圧下降値/ベースライン眼圧値）×100

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象とした無作為化二重遮蔽比較試験において、導入期に0.005%ラタノプロスト点眼液を1日1回4週間投与後、二重遮蔽期に配合剤又は対照薬として0.005%ラタノプロスト点眼液を1日1回8週間投与した。投与8週後の眼圧値及び眼圧下降値は表2のとおりであり、配合剤群は対照薬群と比較して統計学的に有意な差を示した（p<0.001、ベースライン眼圧値を共変量、投与群を要因とした共分散分析）⁴⁾ 。

   表2　眼圧値及び眼圧下降値の比較

   	配合剤群 （n=144）	対照薬群 （n=145）
   ベースライン（二重遮蔽期開始時）眼圧値（mmHg）	19.6±2.6	19.6±2.7
   二重遮蔽期終了時（8週後）眼圧値（mmHg）	17.0±2.7	18.0±2.5
   二重遮蔽期終了時（8週後）眼圧下降値（mmHg）	2.6±2.4	1.6±2.2
   眼圧下降値の群間差（配合剤-対照薬、mmHg） ［95%信頼区間］	1.0 ［0.5～1.4］
   平均値±標準偏差

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（ブリッジング対象試験）

   原発開放隅角緑内障、色素緑内障、落屑緑内障又は高眼圧症患者を対象とした無作為化二重遮蔽比較試験において、導入期に0.5%チモロール点眼液を1日2回2～4週間投与後、二重遮蔽期に配合剤を1日1回、又は対照薬として0.005%ラタノプロスト点眼液を1日1回又は0.5%チモロール点眼液を1日2回26週間投与した^注1) 。眼圧値及び投与26週後までの眼圧下降値は表3のとおりであり、配合剤群の投与2、13及び26週後を通じた平均眼圧下降値はいずれの対照薬群と比較しても統計学的に有意な差がみられた（p<0.001、ベースライン眼圧値を共変量、患者、施設、来院時期、投与群を要因とし、投与群と来院時期の交互作用を組み込んだ反復測定による共分散分析）⁵⁾ 。

   表3　眼圧値及び眼圧下降値の比較

   		配合剤群 （n=140）	LAT群 （n=147）	TIM群 （n=149）
   ベースライン（二重遮蔽期開始時）眼圧値（mmHg）		21.6±3.8	22.5±4.0	22.5±4.1
   眼圧下降値（mmHg）	2週後	2.8±2.8	1.7±3.5	0.9±3.2
   	13週後	2.7±2.9	1.8±3.7	0.9±3.5
   	26週後	2.7±3.1	2.1±3.8	1.1±3.6
   投与2、13及び26週後を通じた平均眼圧下降値の群間差（配合剤-対照薬、mmHg） ［95%信頼区間］		―	1.2 ［0.5～1.8］	1.9 ［1.2～2.5］
   平均値±標準偏差 LAT：0.005%ラタノプロスト点眼液、TIM：0.5%チモロール点眼液

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験

   原発開放隅角緑内障、色素緑内障、落屑緑内障又は高眼圧症患者を対象とした無作為化二重遮蔽比較試験において、5日～4週間のウォッシュアウト後、二重遮蔽期に配合剤を1日1回又は併用療法として0.005%ラタノプロスト点眼液を1日1回及び0.5%チモロール点眼液を1日2回で12週間投与した^注1) 。投与12週後の眼圧値及び眼圧下降値は表4のとおりであり、配合剤群の併用療法群に対する非劣性が示された（ベースライン眼圧値を共変量、投与群と施設を要因とした共分散分析）^6),7) 。

   表4　眼圧値及び眼圧下降値の比較

   	配合剤群 （n=248）	併用療法群 （n=239）
   ベースライン（二重遮蔽期開始時）眼圧値（mmHg）	25.4±2.3	25.3±2.4
   二重遮蔽期終了時（12週後）眼圧値（mmHg）	16.8±2.7	16.5±2.6
   二重遮蔽期終了時（12週後）眼圧下降値（mmHg）	8.6±2.9	8.8±3.0
   眼圧下降値の群間差（配合剤-併用療法、mmHg） ［95%信頼区間］	0.3 ［-0.1～0.7］
   平均値±標準偏差

本剤の有効成分であるラタノプロストとチモロールマレイン酸塩は異なる作用機序により眼圧下降作用を示す。

1. 18.1.1 ラタノプロスト
   1. (1) サルのラタノプロスト点眼後の房水動態を検討したところ、ぶどう膜強膜流出量は有意に増大した⁸⁾ 。
   2. (2) 健康成人にラタノプロスト点眼液を点眼後、フルオロフォトメトリーにより房水動態を検討したところ、ぶどう膜強膜流出量の増加が認められた⁹⁾ 。
2. 18.1.2 チモロールマレイン酸塩

   眼圧下降作用機序の詳細は明らかでないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用は主に房水産生の抑制によることが示唆された^{10),11),12),13)} 。

本剤の有効成分であるラタノプロストとチモロールマレイン酸塩はいずれも緑内障・高眼圧症患者又は高眼圧モデルにおいて眼圧下降作用を示した。

1. 18.2.1 ラタノプロスト
   1. (1) サルに対するラタノプロストの単回点眼では、正常眼圧で最大2mmHg以上の眼圧下降が認められた。サルの線維柱帯のレーザー焼灼により惹起した高眼圧モデルに対するラタノプロストの5日間の反復点眼では、初回点眼より眼圧下降が認められ、作用の減弱は認められなかった⁸⁾ 。
   2. (2) 健康成人又は緑内障・高眼圧症患者にラタノプロスト点眼液を点眼した場合、瞳孔径、視力、血圧及び脈拍数に影響を及ぼすことなく眼圧を下降させた^{14),15),16),17),18)} 。
2. 18.2.2 チモロールマレイン酸塩

   ウサギにおけるα-キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められた¹⁹⁾ 。