医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 脳血管障害、起立性低血圧のある患者

   血圧低下により、症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 心血管系疾患のある患者

   血圧及び脈拍数の変動により、症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 肺高血圧による右心不全のある患者

   肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

4. 9.1.4 うっ血性心不全のある患者

   うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

5. 9.1.5 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

6. 9.1.6 コントロール不十分な糖尿病のある患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

7. 9.1.7 閉塞隅角緑内障の患者

   使用経験がない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。チモロールマレイン酸塩では器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で骨化遅延が、マウスに1,000mg/kg/day、ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。チモロールマレイン酸塩は、ヒト母乳中へ移行することがある。また、ブリモニジン酒石酸塩は、動物実験（ラット：経口投与）で乳汁中に移行することが報告されている⁵⁾ 。

1. 9.7.1 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児には投与しないこと。外国での市販後において、ブリモニジン酒石酸塩点眼液を投与した乳児に無呼吸、徐脈、昏睡、低血圧、低体温、筋緊張低下、嗜眠、蒼白、呼吸抑制及び傾眠があらわれたとの報告がある。
3. 9.7.3 外国での臨床試験において、0.2%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を1日3回投与した場合、2～7歳の幼児及び小児に高頻度（25～83%）で傾眠が認められている⁶⁾ 。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 眼類天疱瘡（頻度不明）

   結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。

2. 11.1.2 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。

3. 11.1.3 心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。

4. 11.1.4 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 全身性エリテマトーデス（頻度不明）
6. 11.1.6 **角膜混濁（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• *患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
• *本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物は、ソフトコンタクトレンズに吸着することがあるので、コンタクトレンズを装用している場合は点眼前にレンズを外し、点眼15分以上経過後に再装用すること。

健康成人に本剤（9例）、0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液（7例）又は0.5%チモロール点眼液（8例）をそれぞれ両眼に1回1滴、1日2回、7日間点眼した。本剤を点眼したときの血漿中ブリモニジン濃度は、点眼後0.75時間（中央値）で最高濃度27.0±14.9pg/mL（平均値±標準偏差）を示し、消失半減期は平均2.4時間であり、0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を点眼したときと同様であった。また、本剤を点眼したときの血漿中チモロール濃度は、点眼後0.75時間（中央値）で最高濃度426±292pg/mL（平均値±標準偏差）を示し、消失半減期は平均4.4時間であった。0.5%チモロール点眼液を点眼したときよりも最高濃度到達時間はやや延長し、最高濃度はやや低値を示した⁸⁾ 。

白色ウサギの片眼に本剤を35μL単回点眼したときの房水中ブリモニジン及びチモロール濃度を、各単剤（0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液又は0.5%チモロール点眼液）を同様に単独又は併用点眼したときと比較した。房水中ブリモニジン濃度においては、0.1%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を単独点眼又は各単剤を併用点眼したときと同程度であった。また、房水中チモロール濃度においては、0.5%チモロール点眼液を単独点眼したときと比較して高値を示したが、各単剤を併用点眼したときと同程度であった⁹⁾ 。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験

   観察期として0.5%チモロール点眼液を4週間点眼した後（治療期開始日）の眼圧値が18.0mmHg以上の原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者を対象に、0.5%チモロール点眼液を対照とした無作為化単遮蔽（評価者遮蔽）並行群間比較試験において、本剤又は対照薬を両眼に1回1滴、1日2回4週間点眼した。その結果、主要評価項目である治療期投与4週における眼圧変化値（2時間値）は表のとおりであり、本剤群の対照薬群に対する優越性が示された¹⁰⁾ 。

   表 治療期投与4週における眼圧変化値（2時間値）（FAS）

   薬剤 （例数）	眼圧変化値 (mmHg)	群間差の点推定値(mmHg) [95%両側信頼区間]	検定結果
   本剤群(159)	-3.1±2.4	-1.34 [-1.83〜-0.86]	P<0.0001
   0.5％チモロール点眼液群(163)	-1.8±2.1
   眼圧変化値：平均値±標準偏差 t検定 有意⽔準：両側5%

   本剤群の副作用は163例中18例（11.0%）に認められ、主な副作用は、点状角膜炎4例（2.5%）、眼刺激4例（2.5%）、結膜充血4例（2.5%）、角膜びらん2例（1.2%）、眼部不快感2例（1.2%）であった。

1. 18.1.1 ブリモニジン酒石酸塩

   ブリモニジンは、アドレナリンα₂-受容体に作用し、房水産生の抑制及びぶどう膜強膜流出路を介した房水流出の促進により眼圧を下降させると考えられている¹¹⁾ 。
   ウサギの片眼に0.3%ブリモニジン酒石酸塩溶液を単回点眼した試験（フルオロフォトメトリー法）では、点眼1時間後に点眼前に比べて最大43.9%の有意な房水産生の抑制が認められた¹²⁾ 。
   高眼圧症患者の片眼に0.2%ブリモニジン酒石酸塩点眼液を点眼した試験（フルオロフォトメトリー法）において、房水産生の抑制及びぶどう膜強膜流出路からの房水流出の促進が認められた¹³⁾ （外国人データ）。

2. 18.1.2 チモロールマレイン酸塩

   チモロールはアドレナリンβ-受容体に非選択的に作用し、房水産生の抑制により眼圧を低下させると考えられている^14),15) 。
   サル¹⁶⁾ 、健康被験者^14),15),17) でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験^18),19) において、チモロールは房水産生を抑制することが明らかとなっている。

1. 18.2.1 ブリモニジン酒石酸塩

   ウサギに0.000015%～0.15%ブリモニジン酒石酸塩溶液を単回点眼投与した結果、濃度依存的な眼圧下降作用が認められた²⁰⁾ 。

2. 18.2.2 チモロールマレイン酸塩

   ウサギにおけるα-キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められている²¹⁾ 。