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1. 9.1.1 胆石又はその既往歴のある患者

   胆石の形成がみられることがある。

1. 9.2.1 人工透析患者（腹膜透析を含む）、腎不全などの重篤な腎疾患のある患者又は血清クレアチニン値が2.0mg/dL以上の患者

   投与しないこと。急激な腎機能の悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。,,,

2. 9.2.2 腎機能検査値異常のある患者（人工透析患者（腹膜透析を含む）、腎不全などの重篤な腎疾患のある患者又は血清クレアチニン値が2.0mg/dL以上の患者を除く）

   本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、本剤を少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。,,

3. 9.2.3 腎疾患のある患者（人工透析患者（腹膜透析を含む）、腎不全などの重篤な腎疾患のある患者又は血清クレアチニン値が2.0mg/dL以上の患者を除く）

   症状の増悪及び横紋筋融解症があらわれることがある。,

4. 9.2.4 血清クレアチニン値が1.5mg/dLを超える患者（人工透析患者（腹膜透析を含む）、腎不全などの重篤な腎疾患のある患者又は血清クレアチニン値が2.0mg/dL以上の患者を除く）

   横紋筋融解症があらわれることがある。,

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 患者の合併症、既往歴、自・他覚症状などに留意し、少量から開始するなど投与量に十分注意すること。肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど、副作用が発現しやすい。
2. 9.8.2 腎機能については投与中も定期的に臨床検査等を行い、常に機能低下がないかどうかを確認し、異常が認められた場合には直ちに投薬を中止して、さらに腎機能悪化が進行しないよう適切な処置を行うこと。
3. 9.8.3 スルホニル尿素系血糖降下薬（グリベンクラミド等）との併用により、冷汗、強い空腹感、動悸等の低血糖症状があらわれることがあるので注意すること。

1. 11.1.1 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,

2. 11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（顔面浮腫、口唇の腫脹等）があらわれることがある。

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は徐放錠であるので、割ったり、砕いたりしないでそのまま服用させること。

1. 15.1.1 外国では普通錠の1日600mg（分3）^注3)投与において、消化器症状等の副作用の発現頻度が比較的高いことが報告されている。
   注3) 本剤の承認されている用法及び用量は「通常、成人にはベザフィブラートとして1日400mgを2回に分けて朝夕食後に経口投与する。なお、腎機能障害を有する患者及び高齢者に対しては適宜減量すること。」である。

1. 15.2.1 ラットの24ヵ月間投与試験で、雄の高投与量群（123及び256mg/kg、臨床用量の20～40倍）において、精巣の間質細胞腫が認められた。ラットの雌及びマウスでは発癌性は認められていない。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にベザフィブラート徐放錠200mgを単回経口投与した結果、最高血中濃度到達時間は4.5時間、最高血中濃度は3.5μg/mL、血中からの消失半減期は3時間、AUCは18μg・hr/mLであった¹⁾。

• 16.1.2 生物学的同等性試験
  • 〈ベザフィブラート徐放錠100mg「ZE」〉

    ベザフィブラート徐放錠100mg「ZE」とベザトールSR錠100mgをそれぞれ1錠（ベザフィブラートとして100mg）、クロスオーバー法により健康成人男子に食後単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

    薬物動態パラメータ

    	判定パラメータ		参考パラメータ
    	AUC（0→24） （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	MRT （hr）
    ベザフィブラート徐放錠100mg「ZE」	9.42±1.22	2.24±0.47	4.5±0.7	1.7±0.6	5.7±1.2
    ベザトールSR錠100mg	9.19±2.11	2.30±0.35	4.3±0.9	1.6±0.4	5.4±1.0
    （Mean±S.D., n=16）

    

  • 〈ベザフィブラート徐放錠200mg「ZE」〉

    ベザフィブラート徐放錠200mg「ZE」とベザトールSR錠200mgをそれぞれ1錠（ベザフィブラートとして200mg）、クロスオーバー法により健康成人男子に食後単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

    薬物動態パラメータ

    	判定パラメータ		参考パラメータ
    	AUC（0→24） （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	MRT （hr）
    ベザフィブラート徐放錠200mg「ZE」	16.8±2.2	3.5±0.8	5.3±0.5	2.0±0.6	6.2±0.6
    ベザトールSR錠200mg	17.0±2.3	3.4±0.8	5.3±0.4	2.0±0.6	6.2±0.6
    （Mean±S.D., n=16）

    

    血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

尿中に未変化体及び代謝物（グルクロン酸抱合体及び水酸化体）を認めた¹⁾。

投与量の69%が尿中に排泄された¹⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

   高脂血症患者286例を対象に、ベザフィブラート徐放錠200mg1錠を1日2回朝夕食後又はクリノフィブラート錠200mg1錠を1日3回毎食後に16週間投与した。全般改善度を、著明改善、中等度改善、軽度改善、不変、悪化の5段階にて評価した結果、中等度改善以上の改善率はベザフィブラート群70%（85/121例）、クリノフィブラート群42%（53/126例）であり、クリノフィブラート群と比較してベザフィブラート群が有意に高かった。投薬前値異常例の血清脂質濃度の変化率（総コレステロール及びトリグリセリドの低下、HDL-コレステロールの上昇）は、全ての項目でベザフィブラート群がクリノフィブラート群に比して有意に優れていた。副作用の発現割合はベザフィブラート群2.1%（3/141例）、クリノフィブラート群5.7%（8/141例）であった。ベザフィブラート群に認められた副作用はそう痒感、上腹部痛、胃痛及び嘔気が各0.7%（1/141例）であった⁴⁾。

1. 18.1.1 脂質生合成に対する作用
   1. (1) コレステロール生合成抑制

      アセチルCoAからメバロン酸に至るコレステロール生合成過程を抑制する（ラット、ヒト、in vitro）^5),6)。

   2. (2) トリグリセリド生合成抑制

      アセチルCoAカルボキシラーゼ活性を抑制し、トリグリセリドの生合成を抑制する（ラット、in vitro）⁵⁾。

2. 18.1.2 リポ蛋白代謝に対する作用
   1. (1) 高トリグリセライド血症患者のLPL（リポ蛋白リパーゼ）活性及びHTGL（肝性トリグリセリドリパーゼ）活性を亢進し、リポ蛋白の代謝を促進する⁷⁾。
   2. (2) Ⅱ型高リポ蛋白血症患者のLDLレセプターの活性を亢進し、LDLの代謝を促進する⁸⁾。

1. 18.2.1 高脂血症患者の血清総コレステロール及び血清トリグリセリドを有意に低下させ、HDL-コレステロールを有意に上昇させた⁹⁾。
2. 18.2.2 血清総コレステロール低下作用

   高コレステロール食負荷誘発高コレステロール血症ラットに対する、ベザフィブラートの経口投与は、用量依存的に血清総コレステロール値の上昇を抑制した¹⁰⁾。

3. 18.2.3 血清トリグリセリド低下作用

   フルクトース誘発高トリグリセリド血症ラットに対する、ベザフィブラートの経口投与は、用量依存的に血清トリグリセリド値の上昇を抑制した¹⁰⁾。