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1. 9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取
   • 高齢者

   ,

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   投与しないこと。低血糖を起こすおそれがある。,

2. 9.2.2 腎機能障害のある患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。低血糖を起こすおそれがある。,

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   低血糖を起こすおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。スルホニルウレア系薬剤は胎盤を通過することが報告されており、新生児の低血糖、巨大児が認められている。また、本剤の動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形性作用が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳を継続する場合、児の低血糖の症状について観察を十分に行うこと。本剤のヒト母乳への移行性及び乳汁産生への影響は不明である。動物実験（ラット）において、母乳への移行が認められている。また、他のスルホニルウレア系薬剤で母乳へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 小児に投与する際には、低血糖症状及びその対処方法について保護者等にも十分説明すること。,,
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は9歳未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

少量から投与を開始し定期的に検査を行うなど慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖があらわれやすい。

1. 11.1.1 低血糖（4.08%）

   低血糖（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）があらわれることがある。なお、徐々に進行する低血糖では、精神障害、意識障害等が主である場合があるので注意すること。
   また、本剤の投与により低血糖症状（脱力感、高度の空腹感、発汗、動悸、振戦、頭痛、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、意識障害、痙攣等）が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。
   また、低血糖は投与中止後、臨床的にいったん回復したと思われる場合でも数日間は再発することがある。,,,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 汎血球減少、無顆粒球症、溶血性貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-Pの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 再生不良性貧血（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 スルホニルウレア系薬剤（トルブタミド1日1.5g）を長期間継続使用した場合、食事療法単独の場合と比較して心臓・血管系障害による死亡率が有意に高かったとの報告がある。
2. 15.1.2 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

イヌを用いた慢性毒性試験において、最高用量の320mg/kg投与群の雌雄各1例に白内障を認めた。ウシの水晶体を用いたin vitro試験とラットを用いた検討結果では、白内障を発症させる作用や発症増強作用の可能性は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子6例にグリメピリド1mgを朝食直前に単回経口投与したときのグリメピリドの薬物動態学的パラメータを示す¹⁾。

   血清中濃度パラメータ

   Tmax	Cmax（平均±SD）	半減期
   1.33時間	103.5±29.1ng/mL	1.47時間

2. 16.1.2 反復投与

   インスリン非依存型糖尿病患者9例にグリメピリド0.5mgもしくは1mgを1日1回7日間朝食前に連続投与したとき、初回及び最終回投与時のグリメピリドの薬物動態学的パラメータに差は認められなかった²⁾。

3. 16.1.3 2型糖尿病患者（小児及び成人）における薬物動態

   国内の小児2型糖尿病患者及び成人2型糖尿病患者［解析対象集団136例（小児31例及び成人105例）、血清中濃度517点］を対象に、0.5～6mg/日の用量で、一定用量を2週間以上投与した任意の時点で母集団薬物動態解析を行った。
   その結果、グリメピリドの消失プロファイルは1-コンパートメントモデルによくフィットした。共変量の検討を行った結果、最終モデルに反映される影響因子はなかった。母集団モデルを用いて推定したパラメータを以下に示す。小児及び成人患者の推定パラメータは同様の値であった³⁾。

   母集団モデルを用いて推定した薬物動態パラメータ

   2型糖尿病患者	CL/F（L/h） （平均±SD）	Vss/F（L） （平均±SD）	t1/2（h） （平均±SD）
   小児（9～16歳）	1.79±0.77	6.84±0.09	3.15±1.38
   成人（17歳以上）	1.64±0.59	6.83±0.11	3.30±1.60
   CL/F：見かけのクリアランス、Vss/F：見かけの分布容積

4. 16.1.4 生物学的同等性試験
   • 〈グリメピリド錠0.5mg「ZE」〉

     グリメピリド錠0.5mg「ZE」2錠とアマリール1mg錠1錠（グリメピリドとして1mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に食後30分後単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC（0→12） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     グリメピリド錠0.5mg「ZE」（2錠）	453.3±128.0	101.2±25.0	2.2±0.9	2.1±0.3
     アマリール1mg錠	447.0±153.8	94.5±25.8	2.4±0.8	2.1±0.3
     （Mean±S.D.,　n=20）

     

   • 〈グリメピリド錠1mg「ZE」〉

     グリメピリド錠1mg「ZE」とアマリール1mg錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（グリメピリドとして1mg）健康成人男子に食後30分後単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC（0→24） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     グリメピリド錠1mg「ZE」	194.2±46.4	49.4±16.2	2.4±0.9	1.7±0.4
     アマリール1mg錠	204.2±50.9	51.7±15.4	2.8±1.6	1.9±0.7
     （Mean±S.D.,　n=16）

     

   • 〈グリメピリド錠3mg「ZE」〉

     グリメピリド錠3mg「ZE」とアマリール3mg錠を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（グリメピリドとして3mg）健康成人男子に食後30分後単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC（0→24） （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
     グリメピリド錠3mg「ZE」	1077.8±368.8	226.7±79.1	3.2±1.9	5.3±1.3
     アマリール3mg錠	1036.2±392.8	220.1±71.7	2.8±1.0	4.7±1.5
     （Mean±S.D.,　n=20）

     

     血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

外国人12例にグリメピリド1mgをクロスオーバー法にて単回経口投与及び静脈内投与した時、それぞれのAUCの比から得られたバイオアベイラビリティーはほぼ100%であり、消化管からの吸収は良好であると考えられた⁷⁾。

1. 16.4.1 代謝酵素

   グリメピリドは、主に肝代謝酵素CYP2C9の関与により、シクロヘキシル環メチル基の水酸化を受ける⁸⁾。
   （参考）
   ラット肝細胞分画を用いて代謝酵素を検討した結果、グリメピリドは主にCYP2Cサブファミリーの関与によりシクロヘキシル環メチル基の水酸化を受け、引き続いてサイトゾールの酵素によってカルボン酸体に変換されることが示唆された⁹⁾。

健康成人男子6例にグリメピリド1mgを朝食直前に単回経口投与したとき、血清中にはグリメピリド及び代謝物が、尿中には代謝物のみが検出された。この代謝物は、シクロヘキシル環のメチル基の水酸化体及びカルボン酸体で、投与後24時間までに投与量の44.9%が尿中に排泄された¹⁾。
外国人3例に¹⁴C-グリメピリドを単回経口投与した時、投与後168時間までに尿及び糞中にそれぞれ投与量の57.5%及び35.0%が排泄された¹⁰⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験

   食事療法のみにて治療中で、HbA1c（JDS値）が7.0%以上の成人NIDDM患者（±0.5%以内の変動で安定）を対象に、グリメピリド1～4mg/日又はプラセボを12週間経口投与した結果、改善率（HbA1c（JDS値）が1.0%以上低下した症例）は67.6%（25/37例）であった。また、HbA1c（JDS値）はグリメピリド投与群で8.26%から6.94%に低下し、プラセボ投与群で8.24%から8.40%に上昇した。
   副作用発現割合は、グリメピリド投与群で27.0%（10/37例）、プラセボ投与群で20.0%（8/40例）であり、グリメピリド投与群での主な副作用は、γ-GTP増加（3例）及びALT増加（2例）であった¹¹⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

   グリベンクラミド7.5mg/日以上の投与を受けているにもかかわらず、HbA1c（JDS値）が8.0%以上のNIDDM患者（±0.5%以内の変動で安定）を対象に、グリメピリド4～6mg/日を用量漸増法にて28週間経口投与した結果、改善率（HbA1c（JDS値）が1.0%以上低下した症例）は7.6%（12/158例）であった。また、HbA1c（JDS値）は9.66%から9.93%と0.27%上昇した。副作用発現割合は、グリメピリド投与群で19.6%（31/158例）であり、主な副作用は、LDH増加（7例）、γ-GTP増加（6例）、AST増加（5例）、ALT増加（4例）であった¹²⁾。

1. 17.2.1 国内小児製造販売後臨床試験

   食事療法・運動療法にて治療中の小児2型糖尿病患者（9～16歳）35例を対象に、グリメピリド0.5～6mg/日を用量漸増法にて12～28週間経口投与した非盲検非対照試験において、投与開始時から最終観察時のHbA1c（JDS値）は、試験前グリメピリド未治療の小児患者（10例）では8.24%から7.61%へ、試験前にグリメピリド2mg/日以下で治療していた小児患者（25例）では8.27%から7.94%へ低下の傾向が認められた。
   なお、服薬不良又は維持用量の投与期間不足の症例が5例（未治療3例、既治療2例）含まれていた。投与終了時の維持用量は0.5mg/日4例、1mg/日13例、2mg/日6例、4mg/日6例、6mg/日6例であった（ITTpopulation）。副作用発現割合は、11.4%（4/35例）で、低血糖（3例）及び蛋白尿（1例）であった¹³⁾。

グリメピリドは主に膵β細胞の刺激による内因性インスリン分泌の促進（膵作用）により、血糖降下作用を発現するものと考えられる。また、in vitro試験において糖輸送担体の活性化等の関与が示されている¹⁴⁾。

1. 18.2.1 血糖降下作用及びインスリン分泌作用

   健康成人男子9例にグリメピリド1mgを朝食直前に単回投与した時、プラセボ投与時と比べ、朝食後の血中グルコース濃度はグリメピリド投与時において有意に低下した。
   この時の血清中インスリン濃度のC_maxは、プラセボ投与時と比べグリメピリド投与時では有意差は認められなかったが、朝食後4時間までのAUCはプラセボ投与時と比べ有意に増加した¹⁵⁾。
   ウサギ、ラット、イヌを用いた経口投与試験において、グリメピリドの血糖降下作用は投与1時間後から認められた。
   グリベンクラミドとの比較では同等もしくはそれ以上の血糖降下作用を示した¹⁶⁾。
   ラットβ細胞腫を用いたin vitro試験で、β細胞上のSU剤レセプターに対してグリメピリドはグリベンクラミドに比して1/5の結合親和性を示した¹⁷⁾。

2. 18.2.2 インスリン作用の増強

   人工膵島を用いたイヌ正常血糖インスリンクランプ試験で、グリメピリドの投与により末梢組織での糖取り込み促進と、肝糖処理能の増加を認めた^18),19)。また、グリメピリドはインスリン抵抗性KK-Ayマウスへの長期経口投与により、高血糖及び高インスリン血症を改善した²⁰⁾。
   筋肉・脂肪細胞を用いたin vitro試験において、糖輸送担体の活性化や糖輸送の増加等の機序による膵外作用の関与が報告されている²¹⁾。