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1. 9.1.1 消化管潰瘍又は出血傾向のある患者

   血小板減少に伴い、出血症状を増悪させることがある。,

2. 9.1.2 骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者を除く）

   骨髄抑制を増悪させることがある。,,,

3. 9.1.3 前治療により骨髄機能が低下している患者（重篤な骨髄抑制のある患者を除く）

   投与量を適宜減量し、臨床検査値に十分注意すること。骨髄抑制が強くあらわれることがある。,,,

4. 9.1.4 感染症を合併している患者

   白血球減少に伴い、感染症を増悪させることがある。

5. 9.1.5 水痘患者

   致命的全身症状があらわれることがある。

6. 9.1.6 病状が高度に進行した患者（全身状態の悪い患者、血清LDHが異常高値の患者等）

   骨髄抑制等の副作用が強くあらわれることがある。,,

本剤は腎臓から排出されるので、高い血中濃度が持続する可能性がある。

肝障害を増悪させることがある。

1. 9.4.1 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
2. 9.4.2 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
3. 9.4.3 *男性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット、ウサギ）で胎児毒性（胎児吸収（ラット）、発育遅延（ラット、ウサギ）、骨化遅延（ラット））が報告されている。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

やむを得ず投与する場合は、観察を十分に行い、慎重に投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

高齢者では一般に生理機能が低下しており、本剤の投与で貧血等の副作用が高い頻度で発現している。また、本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   汎血球減少（8.3%）、白血球減少（59.1%）、好中球減少（3.6%）、血小板減少（34.9%）、貧血（26.5%）があらわれることがある。,,,,

2. 11.1.2 出血傾向（0.5%）

   ,

3. 11.1.3 間質性肺炎（0.2%）

1. 15.1.1 本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。

1. 15.2.1 *マウス及びラットを用いたがん原性試験では、発癌性を示唆する所見を認めなかった。ただし、ラットの52週間慢性毒性試験において、最高用量で慢性腎症の進行に伴い腎臓に前癌病変がみられたとの報告がある¹⁾。また、チャイニーズハムスター肺由来細胞株を用いた染色体異常試験で染色体構造異常誘発性が、マウス小核試験で小核誘発性が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   癌患者6例に600～1500mg/m^2注1)を経口投与し、経時的に主活性代謝物ICRF-154の血中濃度を測定した結果、投与2時間後までに最高血中濃度（2.68～7.42μg/mL）に達したのち、半減期4.51～5.70時間で消失した²⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   癌患者11例に200～1200mg/m²（1日1回）^注1)を連日5日間経口投与し、経時的に主活性代謝物ICRF-154の血中濃度を測定した結果、1例を除き最終投与1.52～2.94時間後までに最高血中濃度（0.93～11.46μg/mL）に達したのち、半減期2.64～4.82時間で消失した。最終投与24時間後には0.3μg/mL以下に、48時間後には検出限界（0.02μg/mL）付近又はそれ以下に低下し、長期残存傾向は認めなかった²⁾。

In vitro試験において、主活性代謝物ICRF-154とヒト血清タンパクとの結合率は1.7±1.49%であった³⁾。

マウス、ラット及びイヌの代謝物の検討から、本剤は小腸膜及び血清中のエステラーゼによりほとんどが代謝され主活性代謝物ICRF-154になると推定される^4),5)。

癌患者に本剤200～800mg/m²（1日1回）^注1)を連日5日間経口投与し、主活性代謝物ICRF-154を経時的に測定した結果、各投与の24時間後までに投与量の2～39%が尿中に排泄された⁶⁾。

• 〈悪性リンパ腫〉
  1. 17.1.1 国内前期第Ⅱ相試験

     悪性リンパ腫患者を対象に、本剤1200mg/body（1日1回）10～14日間又は1600mg/body（1日1回）5日間を中心に、1200～3200mg/body（1日1～2回分割）を5～14日間投与^注2)した結果、有効性評価症例28例の奏効率は32.1%であった。安全性評価症例18例において、主な副作用は食欲不振（50.0%）、悪心・嘔吐（27.8%）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（88.9%）、血小板数減少（55.6%）、ヘモグロビン減少（55.6%）であった⁷⁾。

  2. 17.1.2 国内後期第Ⅱ相試験（阪神造血器疾患治療研究グループ）

     悪性リンパ腫患者を対象に、本剤1600～3200mg/body（1日2～3回分割）を5～7日間投与後、2～3週間の休薬期間をおくことを1クールとする投与スケジュール^注2)で投与した結果、有効性評価症例37例の奏効率は29.7%であった。安全性評価症例27例において、主な副作用は食欲不振（55.6%）、悪心・嘔吐（40.7%）、口内炎（18.5%）、下痢（11.1%）、脱毛（11.1%）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（88.5%）、赤血球数減少（73.1%）、ヘモグロビン減少（73.1%）、血小板数減少（42.3%）であった⁸⁾。

  3. 17.1.3 国内後期第Ⅱ相試験（血液・リンパ腫研究会）

     悪性リンパ腫患者を対象に、本剤800～2400mg/body（1日1～2回分割）を5～7日間投与後、2～3週間の休薬期間をおくことを1クールとする投与スケジュール^注2)で投与した結果、有効性評価症例19例の奏効率は15.8%であった。安全性評価症例18例において、主な副作用は食欲不振（38.9%）、下痢（16.7%）、口内炎（16.7%）、悪心・嘔吐（11.1%）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（83.3%）、赤血球数減少（72.2%）、ヘモグロビン減少（72.2%）、血小板数減少（55.6%）であった⁹⁾。

  4. 17.1.4 国内後期第Ⅱ相試験（東海造血器腫瘍研究会）

     悪性リンパ腫患者を対象に、本剤1600mg/m²（1600～2800mg/body）（1日2回分割）を5～7日間投与^注2)した結果、有効性評価症例29例の奏効率は31.0%であった。安全性評価症例29例において、主な副作用は食欲不振（34.5%）、悪心・嘔吐（31.0%）、下痢（31.0%）、口内炎（17.2%）、脱毛（10.3%）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（72.4%）、ヘモグロビン減少（55.2%）、赤血球数減少（48.3%）、血小板数減少（44.8%）、AST上昇（17.2%）、ALT上昇（13.8%）であった¹⁰⁾。

• 〈成人T細胞白血病リンパ腫〉
  1. 17.1.5 国内前期第Ⅱ相試験

     成人T細胞白血病リンパ腫患者を対象に、本剤800～2800mg/bodyを7日間投与後、2～3週間の休薬期間をおくことを1クールとする投与スケジュール^注2)で投与した結果、有効性評価症例23例の奏効率は43.5%であった。安全性評価症例23例において、主な副作用は貧血（52.2%）、食欲不振（21.7%）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（80.0%）、血小板数減少（34.8%）であった¹¹⁾。

• 〈効能共通〉
  1. 17.1.6 国内第Ⅲ相パイロット試験（他の抗悪性腫瘍剤との併用試験）

     悪性リンパ腫患者及び成人T細胞白血病リンパ腫患者を対象に、本剤1200～1600mg/bodyを5日間投与とエトポシド、カルボプラチン、デキサメタゾンの併用療法を3週間毎に繰り返す投与スケジュール^注2)、本剤400mg/bodyを連日、又は800mg/bodyを隔日で投与し、エトポシドを併用する投与スケジュール^注2)、又は本剤400mg/bodyを週3回間歇投与し、エトポシドを併用する投与スケジュール^注2)で投与した結果、安全性評価症例44例において、主な副作用は食欲不振（29.5%）、脱毛（29.5%）、悪心・嘔吐（27.3%）、発熱（25.0%）、全身倦怠感（18.2%）、口内炎（13.6%）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（86.0%）、血小板数減少（76.7%）、ヘモグロビン減少（69.8%）、赤血球数減少（67.4%）、好中球数減少（41.9%）、ALT上昇（18.2%）、AST上昇（15.9%）であった¹²⁾。

細胞周期のG₂M期にある細胞に対し、殺細胞作用を示す。DNA鎖の切断を伴わずにトポイソメラーゼⅡを阻害することにより、染色体の凝縮異常を示し、多核細胞が出現し、細胞が死滅すると考えられる。この殺細胞作用は濃度と時間に依存して増強する^13),14)。

In vivo試験又はin vitro試験において、マウスのL1210及びP388白血病、ルイス肺癌、B16メラノーマ、Colon26結腸癌、Colon38結腸癌、M5076卵巣肉腫細胞及びラットの腹水肝癌AH-13、AH-66に対し、抗腫瘍作用を示した。ヒトのRPMI8402白血病、MX-1乳癌、LX-1肺癌、Co-4結腸癌に対しても抗腫瘍作用を示した^14),15),16)。