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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者

     投与中又は投与直後に心電図、心エコー等によるモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること。投与中又は投与後に不整脈、狭心症等を悪化又は再発させるおそれがある。

  2. 9.1.2 肺浸潤、肺機能障害のある患者又はその既往歴のある患者

     投与中又は投与直後に気管支痙攣や低酸素血症を伴う急性の呼吸器障害があらわれ、肺機能を悪化させるおそれがある。,

  3. 9.1.3 肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者

     本剤の治療期間中及び治療終了後は継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）で、本剤の投与により、B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎があらわれることがある。なお、HBs抗体陽性患者に本剤を投与した後、HBs抗体が陰性の急性B型肝炎を発症した例が報告されている。,,

  4. 9.1.4 感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者

     免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。,

  5. 9.1.5 重篤な骨髄機能低下のある患者あるいは腫瘍細胞の骨髄浸潤がある患者

     好中球減少及び血小板減少を増悪させ重篤化させるおそれがある。,

  6. 9.1.6 薬物過敏症の既往歴のある患者
  7. 9.1.7 アレルギー素因のある患者
• 〈B細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患、イブリツモマブ　チウキセタンの前投与〉
  1. 9.1.8 咽頭扁桃、口蓋扁桃部位に病巣のある患者

     病巣腫脹による呼吸困難が発現した場合は、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。本剤投与後、炎症反応に起因する病巣の一過性の腫脹がみられ、病巣腫脹により呼吸困難をきたしたという報告がある。

• 〈全身性強皮症〉
  1. 9.1.9 軽度及び中等度の間質性肺炎を合併する患者

     間質性肺炎の増悪があらわれることがあるので、定期的に胸部CT検査や肺機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。

  2. 9.1.10 全身性強皮症に伴う肺高血圧症、腎クリーゼ等の重篤な合併症を有する患者

     臨床試験では除外されている。,

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後12ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られており、妊娠中に本剤を投与した患者の出生児において、末梢血リンパ球の減少が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤は母乳中に移行することが報告されている³⁾。

• 〈B細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、全身性強皮症、難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡、視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防、イブリツモマブ　チウキセタンの前投与〉
  1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
• **,*〈免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患、既存治療で効果不十分なループス腎炎、ネフローゼ症候群、慢性特発性血小板減少性紫斑病、臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療〉
  1. 9.7.2 低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 Infusion reaction（頻度不明）

   本剤の投与中又は投与開始後24時間以内に多くあらわれるinfusion reaction（症状：発熱、悪寒、悪心、頭痛、疼痛、そう痒、発疹、咳、虚脱感、血管浮腫等）が、投与患者の約90%に報告されており、これらの症状は、通常軽微～中等度で、主に本剤の初回投与時にあらわれている。また、アナフィラキシー、肺障害、心障害等の重篤な副作用（低血圧、血管浮腫、低酸素血症、気管支痙攣、肺炎（間質性肺炎、アレルギー性肺炎等を含む）、閉塞性細気管支炎、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック等）があらわれることがある。抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等の前投与を行った患者においても、重篤なinfusion reactionが発現したとの報告がある。異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（酸素吸入、昇圧剤、気管支拡張剤、副腎皮質ホルモン剤、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,,,,,

2. 11.1.2 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

   異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,

3. 11.1.3 B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎、肝炎の増悪（頻度不明）

   B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎の増悪による肝不全があらわれることがあり、死亡に至った症例が報告されている。異常が認められた場合には、直ちに抗ウイルス剤を投与するなど適切な処置を行うこと。,,

4. 11.1.4 **肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST上昇（8.0%）、ALT上昇（8.2%）、Al-P上昇（3.3%）、総ビリルビン上昇（3.3%）等の肝機能検査値異常を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 皮膚粘膜症状（頻度不明）

   皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、天疱瘡様症状、苔癬状皮膚炎、小水疱性皮膚炎等があらわれ、死亡に至った例が報告されている。

6. 11.1.6 **血球減少

   汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（38.5%）、好中球減少（37.0%）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（11.3%）があらわれることがあり、重篤な血球減少も報告されている。好中球減少については、本剤の最終投与から4週間以上経過して発現する例が報告されている。,

7. 11.1.7 **感染症（41.4%）

   細菌、真菌、あるいはウイルスによる重篤な感染症（敗血症、肺炎等）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察すること。,

8. 11.1.8 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 間質性肺炎（頻度不明）
10. 11.1.10 **心障害（9.5%）

    心室性あるいは心房性の不整脈、狭心症、心筋梗塞が報告されている。

11. 11.1.11 **腎障害（頻度不明）

    血清クレアチニン上昇（0.8%）、BUN上昇（2.1%）等の腎障害があらわれることがあり、透析を必要とする腎障害が報告されている。尿量減少、血清クレアチニンやBUNの上昇が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 消化管穿孔・閉塞（頻度不明）

    異常が認められた場合は、直ちにX線、CT検査等を実施して出血部位、穿孔・閉塞所見の有無を確認し、適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 **血圧下降（5.6%）

    一過性の血圧下降が発現することがある。

14. 11.1.14 可逆性後白質脳症症候群等の脳神経症状（頻度不明）

    可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神症状、視覚障害、高血圧等）があらわれることがある。また、本剤の治療終了後6ヵ月までの間に、失明、難聴等の視聴覚障害、感覚障害、顔面神経麻痺等の脳神経障害が報告されている。

1. 14.1.1 タンパク質溶液であるために、わずかに半透明の微粒子がみられることがあるが、これにより本剤の薬効は影響を受けない。なお、これ以外の外観上の異常を認めた場合には使用しないこと。
2. 14.1.2 希釈液として生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液以外は使用しないこと。
3. 14.1.3 抗体が凝集するおそれがあるので、希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を加えないこと。
4. 14.1.4 希釈後の液は速やかに使用すること。また、使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

他剤との混注はしないこと。

• 〈効能共通〉
  1. 15.1.1 **本剤が投与された患者ではヒト抗キメラ抗体を生じることがあり、これらの患者に再投与された場合は、アレルギー、過敏反応等が発現するおそれがある。
     臨床試験での本剤に対するヒト抗キメラ抗体の検出例数は以下のとおりであった。
     1. (1) CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者における成績

        国内臨床第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験において測定された140例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は4例に検出された^4),5),6),7)。

     2. (2) CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者における成績（参考）

        海外臨床試験において測定された356例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は4例に検出された⁸⁾（外国人データ）。

     3. (3) CD20陽性の慢性リンパ性白血病患者における成績

        国内臨床第Ⅱ相試験において測定された7例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は検出されなかった⁹⁾。

     4. (4) ネフローゼ症候群患者における成績

        国内臨床試験において測定された79例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は21例に検出された^10),11),12)。

     5. (5) 全身性強皮症患者における成績

        国内臨床試験において測定された48例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は9例に検出された¹³⁾。

     6. (6) 難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡患者における成績

        国内臨床試験において測定された20例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は5例に検出された¹⁴⁾。

     7. (7) 視神経脊髄炎スペクトラム障害患者における成績

        国内臨床試験において測定された19例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は1例に検出された¹⁵⁾。

     8. (8) ABO血液型不適合腎移植患者における成績

        国内臨床試験において測定された20例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は検出されなかった¹⁶⁾。

     9. (9) 腎移植患者に対する抗体関連型拒絶反応の抑制における成績

        国内臨床試験において測定された24例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は検出されなかった¹⁷⁾。

• 〈慢性特発性血小板減少性紫斑病〉
  1. 15.1.2 海外において、血小板数が増加し、血栓塞栓症が認められたとの報告がある¹⁸⁾。

• 〈B細胞性非ホジキンリンパ腫〉
  1. 16.1.1 国内のCD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者に、本剤375mg/m²を週1回4週又は8週投与、CHOPレジメン（シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロン）との併用による寛解導入療法後に本剤維持療法、及び寛解導入療法の第2サイクル以降に90分間投与を実施した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった¹⁹⁾。

     表16-1

     投与量 （mg/m2）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375 ×4週	194.3 ±58.3	387.8 ±188.7	517 ±248	118237 ±53412
     Mean±SD（n=8）

     表16-2

     投与量 （mg/m2）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375 ×8週	445.2 ±103.0	393.6 ±185.2	568 ±267	502147 ±174273
     Mean±SD（n=15）

     表16-3

     投与量 （mg/m2）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375 ×20回	367.0 ±78.9	344 ±349	496 ±504	3370000 ±714000
     Mean±SD（n=12）

     表16-4

     投与量 （mg/m2）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375 ×6回	294.0 ±41.4	270 ±46.1	389 ±66.6	548000 ±93900
     375 ×8回	329.0 ±46.4	282 ±64.1	407 ±92.5	753000 ±119000
     Mean±SD（6回：n=13、8回：n=8）

     

     

     

• 〈慢性リンパ性白血病〉
  1. 16.1.2 国内の臨床試験において、未治療のCD20陽性の慢性リンパ性白血病患者に、FCレジメン（フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）との併用により、第1サイクルでは本剤375mg/m²、第2サイクル以降は本剤500mg/m²を、28日毎に6サイクル投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²⁰⁾。

     表16-5

     投与量	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375mg/m2×1回 500mg/m2×5回	351 ±36.3	242 ±237	349 ±342	804000 ±155000
     Mean±SD（n=5）

     

• 〈ネフローゼ症候群〉
  1. 16.1.3 **国内の臨床試験において、18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症したネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、本剤375mg/m²（最大量500mg/回）を1週間間隔で2回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²¹⁾。

     表16-6

     投与量	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375mg/m2 （500mg/回） ×2週	375 ±45.0	154 ±64.1	223 ±92.5	216000 ±49300
     Mean±SD（n=17）

     

  2. 16.1.4 国内の臨床試験において、18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した3歳以上の難治性のネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、本剤375mg/m²（最大量500mg/回）を1週間間隔で4回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²²⁾。

     表16-7

     投与量	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375mg/m2 （500mg/回） ×4週	421 ±84.7	234 ±86.7	337 ±125	366000 ±110000
     Mean±SD（n=22）

     

  3. 16.1.5 国内の臨床試験において、18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した難治性のネフローゼ症候群（ステロイド抵抗性を示す場合）の患者に、本剤375mg/m²（最大量500mg/回）を1週間間隔で4回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²³⁾。

     表16-8

     投与量	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375mg/m2 （500mg/回） ×4週	300 ±58.3	78.8 ±58.5	114 ±84.3	171000 ±85100
     Mean±SD（n=6）

     

• 〈全身性強皮症〉
  1. 16.1.6 国内の全身性強皮症患者に、本剤375mg/m²を週1回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²⁴⁾。

     表16-9

     投与量 （mg/m2）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）注4)	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375 ×4週	485 ±268	515 ±140	789 ±284	338000 ±117000
     注4) n=26 Mean±SD（n=28）

     

• 〈難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡〉
  1. 16.1.7 国内の臨床試験において、難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡の患者に、本剤1,000mg/bodyを2週間間隔で2回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²⁵⁾。

     表16-10

     投与量	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）注5)	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     1,000mg/body ×2回	433 ±79.5	535 ±255	566 ±310	283000 ±90200
     注5) n=11 Mean±SD（n=19）

     

• 〈腎移植における抗体関連型拒絶反応の抑制〉
  1. 16.1.8 国内のABO血液型不適合腎移植患者に、本剤375mg/m²を移植術の14日前及び1日前に投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²⁶⁾。

     表16-11

     投与量 （mg/m2）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375 ×2回	192.0 ±49.6	172 ±112	248 ±161	178000 ±38500
     Mean±SD（n=15）

     

  2. 16.1.9 国内の臨床試験において、DSA陽性・抗HLA抗体陽性腎移植患者に抗体関連型拒絶反応の抑制として本剤375mg/m²を移植術の14日前及び1日前に2回投与した時及び本剤375mg/m²を移植術の14日前に1回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった²⁷⁾。

     表16-12

     投与量 （mg/m2）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375 ×2回	289.0 ±54.7	79.5 ±42.9注6)	115 ±61.8注6)	179000 ±32500
     375 ×1回	251.0 ±54.8	94.3 ±27.4	136 ±39.3	62500 ±12500
     注6) n=12 Mean±SD（2回：n=14、1回：n=6）

     

     

• 〈B細胞性非ホジキンリンパ腫〉
  1. 16.3.1 腫瘍への移行

     海外のCD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者に、本剤100、250、500mg/m^2注7)を単回点滴静注後、2週目に腫瘍組織を採取し、本剤と結合した腫瘍細胞数を測定して全腫瘍細胞数に対する割合を算出した。その結果、腫瘍組織への移行は採取した7例中6例に認め、結合した割合は30～100%であった。なお、半減期の極めて短かった1例（T_1/2：21.2hrs）については、腫瘍組織中への移行を認めなかった²⁸⁾（外国人データ）。

     注7) 承認用量は375mg/m²である。

• 〈B細胞性非ホジキンリンパ腫〉
  1. 17.1.1 単剤治療
     1. (1) 国内臨床第Ⅱ相試験（IDEC-C2B8-2試験）

        低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫に、本剤1回量375mg/m²を1週間間隔で4回投与した臨床第Ⅱ相試験の有効性及び安全性は以下のとおりであった^4),5)。

        表17-1

        組織型	適格 症例	完全 寛解	部分 寛解	奏効率 95%信頼区間	PFS中央値 95%信頼区間
        低悪性度又はろ胞性リンパ腫	61	14	23	61% （47%、73%）	245日 （189日、337日）
        マントル細胞リンパ腫	13	0	6	46% （19%、75%）	111日 （50日、146日）
        protocol compatible解析 奏効率：部分寛解以上 PFS（progression-free survival：無増悪生存期間）

        安全性評価症例90例中、副作用は97.8%に認められ、主な副作用は、発熱（66.7%）、悪寒（37.8%）、血圧上昇（28.9%）、そう痒（27.8%）、頻脈（25.6%）、頭痛（23.3%）、発疹（21.1%）、ほてり（17.8%）で、血液障害は以下のとおりであった⁵⁾。

        表17-2　主な血液障害

        副作用名	発現 頻度	最低値（/μL） 中央値（範囲）	最低値までの期間 中央値（範囲）	回復までの期間 中央値（範囲）
        白血球減少	55.6% （2,000/μL未満：15.6%）	2,510 （900～3,900）	12.5日 （1～266日）	13日 （3～125日）
        好中球減少	55.6% （1,000/μL未満：20.0%）	1,370 （250～1,980）	29.5日 （1～266日）	14日 （3～154日）
        血小板減少	15.6% （5万/μL未満：3.3%）	6.75万 （2万～9.9万）	2日 （0～201日）	5.5日 （2～42日）
        ヘモグロビン減少	20.0%	9.95注8) （9.0～10.9）	20日 （1～178日）	7日 （2～63日）
        注8) 「ヘモグロビン減少」での単位は（g/dL） n=90

        また、本剤が再投与された症例の有効性及び安全性は以下のとおりであった^5),6)。

        表17-3

        	適格 症例	完全 寛解	部分 寛解	奏効率 95%信頼区間	PFS中央値 95%信頼区間
        再投与症例注9)	13	0	5	38% （14%、68%）	152日 （124日、230日）
        奏効率：部分寛解以上 注9) 低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫

        再投与が行われた16例で発現した主な副作用は、発熱（50.0%）、そう痒（43.8%）、血圧上昇（37.5%）、発疹（25.0%）、悪寒（12.5%）、頻脈（12.5%）であった。主な臨床検査値異常は白血球減少（68.8%、2,000/μL未満の白血球減少6.3%）、好中球減少（68.8%、1,000/μL未満の好中球減少6.3%）であった⁵⁾。

     2. (2) 国内臨床第Ⅱ相試験（IDEC-C2B8-3試験）

        中・高悪性度非ホジキンリンパ腫患者に本剤1回量375mg/m²を1週間間隔で8回投与した臨床第Ⅱ相試験の有効性及び安全性は以下のとおりであった⁵⁾。

        表17-4

        組織型	適格 症例	完全 寛解	部分 寛解	奏効率 95%信頼区間	PFS中央値 95%信頼区間
        中・高悪性度リンパ腫注10)	57	7	14	37% （24%、51%）	54日 （35日、111日）
        protocol compatible解析 奏効率：部分寛解以上 注10) マントル細胞リンパ腫5例を含む。

        安全性評価症例67例中、副作用は88.1%に認められ、主な副作用は、発熱（61.2%）、悪寒（29.9%）、ほてり（23.9%）、倦怠感（20.9%）、頭痛（17.9%）、疼痛（16.4%）、発汗（14.9%）、そう痒（13.4%）で、血液障害は以下のとおりであった⁵⁾。

        表17-5　主な血液障害

        副作用名	発現 頻度	発現までの期間 中央値（範囲）	回復までの期間 中央値（範囲）
        白血球減少	37.3% （2,000/μL未満：7.5%）	35日 （2～148日）	6日 （1～77日）
        好中球減少	32.8% （1,000/μL未満：16.4%）	39日 （2～148日）	5日 （1～35日）
        血小板減少	3.0%	33日 （31～35日）	7日 （7～7日）
        n=67

        また、再投与症例（適格症例）2例中、1例で部分寛解を認めた。この2例のPFSは、68日及び109日であった⁵⁾。
        再投与が行われた3例で発現した副作用は、発熱1例、倦怠感1例、頭痛1例、疼痛1例、発赤1例であった。臨床検査値異常は白血球減少（2例、2,000/μL未満の白血球減少2例）、好中球減少（2例、1,000/μL未満の好中球減少2例）であった⁵⁾。

  2. 17.1.2 他の抗悪性腫瘍剤との併用による寛解導入療法・維持療法
     1. (1) 国内臨床第Ⅱ相試験（IDEC-C2B8-6試験）

        未治療の低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、R-CHOPレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロンの併用）による寛解導入療法後、効果が認められた患者に本剤維持療法（375mg/m²を8週間隔で最大12回投与）を実施した。全解析対象集団は本試験に登録された62例であった⁵⁾。,
        寛解導入療法終了時の全解析対象集団における奏効率（95%信頼区間）は95.2%（86.5%、99.0%）であった。本試験登録日からのPFSについて、全解析対象集団における4年PFS率（95%信頼区間）は69.8%（55.9%、80.0%）であった⁵⁾。
        R-CHOPレジメンによる寛解導入療法の安全性評価症例62例中、副作用は98.4%に認められ、主な副作用は鼻咽頭炎等の感染症（48.4%）、悪心（46.8%）、倦怠感（43.5%）、食欲減退（40.3%）、口内炎（37.1%）、味覚異常（35.5%）、発熱（32.3%）、口腔咽頭不快感（27.4%）、嘔吐（25.8%）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（100%、2,000/μL未満の白血球減少82.3%）、好中球数減少（95.2%、1,000/μL未満の好中球減少90.3%）であった。
        維持療法が実施された58例中、副作用は86.2%に認められ、主な副作用は、鼻咽頭炎等の感染症（69.0%）であった。主な臨床検査値異常は、白血球減少（63.8%、2,000/μL未満の白血球減少5.2%）、好中球減少（58.6%、1,000/μL未満の好中球減少17.2%）であった⁵⁾。

     2. (2) 国内臨床第Ⅱ相試験（IDEC-C2B8-L7試験）

        未治療の非ホジキンリンパ腫患者（ろ胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫）に、R-CHOPレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロンの併用）による寛解導入療法を実施した。第1サイクルは本剤の希釈濃度を4mg/mLとして投与し、Grade 3以上のinfusion reaction（NCI-CTCAEによる）及び臨床的に重篤な心疾患（Grade 3又は4の高血圧、心筋梗塞、急性冠動脈症候群又は心室性不整脈、及びNYHA分類グレードⅡ以上）が認められず、かつ投与前の末梢血リンパ球数が5,000/μLを超えない場合は、第2サイクル以降に本剤375mg/m²を全量として250mLに調製（希釈濃度は1～4mg/mL）して90分間で投与した。なお、本剤投与時は、R-CHOPレジメンに含まれる副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った。主要評価項目である第2サイクルに本剤を90分間で投与した時のGrade 3以上のinfusion reactionの発現率は、0%（0/30例）であった。副次評価項目であるろ胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者の奏効率（95%信頼区間）は、それぞれ100%（63.1%、100%）（8/8例）、91.7%（73.0%、99.0%）（22/24例）であった。
        安全性評価症例32例中、副作用は90.6%に認められ、主な副作用は、高血圧（15.6%）、そう痒症（15.6%）であった。主な臨床検査値異常は、好中球数減少（78.1%、1,000/μL未満の好中球減少78.1%）、白血球数減少（68.8%、2,000/μL未満の白血球減少68.8%）、発熱性好中球減少症（15.6%）であった⁵⁾。

     3. (3) 海外臨床第Ⅲ相試験（PRIMA試験）

        未治療のろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、R-CHOPレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）、R-CVPレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はR-FCMレジメン（本剤、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物及びミトキサントロン塩酸塩の併用）による寛解導入療法後、効果が認められた患者に本剤維持療法（375mg/m²を8週間隔で最大12回投与）又は無治療観察を実施した。全解析対象集団は1,193例であった²⁹⁾。,
        881例にR-CHOPレジメン、268例にR-CVPレジメン、44例にR-FCMレジメンが実施され、寛解導入療法終了時の奏効率（95%信頼区間）は、それぞれ92.8%（90.9%、94.5%）、84.7%（79.8%、88.8%）、75.0%（59.7%、86.8%）であった。維持療法について、治験責任医師判定によるPFSの結果は以下のとおりであった²⁹⁾。

        表17-6　治験責任医師判定によるPFS（2009年1月14日データカットオフ）

        	維持療法群 （n=505）	無治療観察群 （n=513）
        中央値 （95%信頼区間）	NE （NE、NE）	NE （34.5ヵ月、NE）
        ハザード比 （95%信頼区間）	0.50 （0.39、0.64）
        p値 （log-rank検定）	p＜0.0001
        intent to treat解析 NE（not estimable：評価不能）

        

        R-CHOPレジメン、R-CVPレジメン又はR-FCMレジメンによる寛解導入療法時の安全性評価症例1,193例において、重篤な副作用は、R-CHOPレジメン（881例）で16.7%、R-CVPレジメン（268例）で14.9%、R-FCMレジメン（44例）で29.5%に認められ、主に発熱性好中球減少症（2.1%）、薬物過敏症（1.2%）、肺炎（1.2%）、発熱（0.9%）、好中球減少症（0.8%）、注入に伴う反応（0.6%）及び便秘（0.6%）であった²⁹⁾。
        維持療法群の安全性評価症例501例において、重篤な副作用、Grade 3以上の副作用又は本剤との因果関係が否定できないGrade 2以上の感染症のいずれかが29.3%に認められ、主に気管支炎（5.2%）、好中球減少症（3.4%）、上気道感染（3.4%）、副鼻腔炎（2.2%）、白血球減少症（1.6%）、口腔ヘルペス（1.4%）、尿路感染（1.4%）、感染（1.2%）及び肺炎（1.2%）であった²⁹⁾。

     4. (4) 海外臨床第Ⅲ相試験（EORTC20981試験）

        再発又は難治性のろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、CHOPレジメン（シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はR-CHOPレジメンによる寛解導入療法を実施した。全解析対象集団は465例であった³⁰⁾。,
        231例にCHOPレジメン、234例にR-CHOPレジメンが実施され、寛解導入療法終了時の奏効率は、それぞれ74.0%（95%信頼区間67.9%、79.6%）、87.2%（95%信頼区間82.2%、91.2%）であった。R-CHOPレジメンで奏効率が有意に高かった（p=0.0003、カイ二乗検定）³⁰⁾。
        R-CHOPレジメンによる寛解導入療法時の安全性評価症例234例において、副作用は97.9%に認められた。CHOPレジメンと比較してR-CHOPレジメンで発現頻度が5%以上高かった副作用は、脱毛症（45.3%）、便秘（26.9%）、過敏症（17.5%）及び悪寒（7.7%）であった³⁰⁾。
        維持療法又は無治療観察時の安全性評価症例332例において、副作用は維持療法群（166例）の73.5%で認められた。無治療観察群と比較し維持療法群で発現頻度が5%以上高かった副作用は、無力症（25.3%）、関節痛（9.0%）、咳嗽（7.8%）、口内炎（7.8%）及び上気道感染（6.0%）であった³⁰⁾。

     5. (5) 海外臨床第Ⅲ相試験（RATE試験）

        未治療の非ホジキンリンパ腫患者（ろ胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫）に、R-CHOPレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はR-CVPレジメン（本剤、シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）による寛解導入療法を実施した。第1サイクルは本剤の希釈濃度を1～4mg/mLとして投与し、第1サイクルにおいて、Grade 3以上のinfusion reaction（NCI-CTCAEによる）が認められず、初回投与時に、併用化学療法に含まれる以外の副腎皮質ホルモン剤を前投薬として用いていない場合で、かつ投与前の末梢血リンパ球数が5,000/μLを超えない場合は、第2サイクル以降に本剤（希釈濃度は1～4mg/mL）を90分間で投与した。なお、90分間投与時は、R-CHOPレジメン又はR-CVPレジメンに含まれる副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った。主要評価項目である第2サイクルに本剤を90分間で投与した時のGrade 3又は4のinfusion reactionの発現率（95%信頼区間）は、1.1%（0.3%、2.8%）（4/363例）であった。
        安全性評価症例425例中、副作用は51.8%に認められ、主な副作用は、疲労（12.0%）、悪心（9.9%）、悪寒（6.6%）、そう痒症（5.4%）であった⁵⁾。

• 〈慢性リンパ性白血病〉
  1. 17.1.3 他の抗悪性腫瘍剤との併用療法
     1. (1) 国内臨床第Ⅱ相試験（IDEC-C2B8-CL1試験）

        未治療のCD20陽性慢性リンパ性白血病患者に、FCRレジメン（本剤、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）を実施した。全解析対象集団は本試験に登録された7例であった。治験期間中の全奏効率（95%信頼区間）は71.4%（29.0%、96.3%）であった³¹⁾。
        安全性評価症例7例において、副作用は全例に認められ、主な副作用は悪心（28.6%）、発熱（28.6%）、鼻咽頭炎（28.6%）、低血圧（28.6%）、低酸素症（28.6%）、斑状丘疹状皮疹（28.6%）であった。臨床検査値異常は白血球数減少（85.7%、2,000/μL未満の白血球減少85.7%）、好中球数減少（85.7%、1,000/μL未満の好中球減少85.7%）、血小板数減少（85.7%）、ヘモグロビン減少（71.4%）、赤血球数減少（42.9%）等であった³²⁾。

     2. (2) 海外臨床第Ⅲ相試験（CLL8試験）

        未治療のCD20陽性慢性リンパ性白血病患者に、FCレジメン（フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）又はFCRレジメン（本剤、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）を実施した。全解析対象集団は810例であった。主要評価項目である治験責任医師判定によるPFSの結果は以下のとおりであった^31),33)。

        表17-7　治験責任医師判定によるPFS（2007年7月4日データカットオフ）

        	FCレジメン群 （n=407）	FCRレジメン群 （n=403）
        中央値 （95%信頼区間）	981日 （835日、1,069日）	1,212日 （1,098日、NE）
        ハザード比 （95%信頼区間）	0.56 （0.43、0.72）
        p値（log-rank検定） （有意水準両側0.016）	p＜0.0001
        intent to treat解析 NE（not estimable：評価不能）

        

        安全性評価症例800例において、Grade 3又は4の副作用はFCRレジメン群（402例）の70.9%に認められた。FCレジメン群（398例）と比較してFCRレジメン群で発現頻度が2%以上高かったGrade 3又は4の副作用は、好中球減少症（30.3%）、白血球減少症（23.1%）、発熱性好中球減少症（9.0%）であった³³⁾。

     3. (3) 海外臨床第Ⅲ相試験（REACH試験）

        再発又は難治性のCD20陽性慢性リンパ性白血病患者に、FCレジメン（フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）又はFCRレジメン（本剤、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）を実施した。全解析対象集団は552例であった。主要評価項目である治験責任医師判定によるPFSの結果は以下のとおりであった^31),34)。

        表17-8　治験責任医師判定によるPFS（2008年7月23日データカットオフ）

        	FCレジメン群 （n=276）	FCRレジメン群 （n=276）
        中央値 （95%信頼区間）	627日 （550日、731日）	932日 （792日、1,161日）
        ハザード比 （95%信頼区間）	0.65 （0.51、0.82）
        p値（log-rank検定） （有意水準両側0.045）	p=0.0002
        intent to treat解析

        

        安全性評価症例546例において、副作用はFCRレジメン群（274例）の95.6%に認められた。FCレジメン群（272例）と比較してFCRレジメン群で発現頻度が3%以上高かった副作用は、悪心（38.7%）、発熱（20.1%）、悪寒（15.0%）、下痢（9.9%）、便秘（9.9%）、低血圧（7.3%）、食欲減退（7.3%）、そう痒症（5.8%）、蕁麻疹（4.4%）であった³⁴⁾。

• 〈多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎〉
  1. 17.1.4 海外臨床第Ⅲ相試験

     多発血管炎性肉芽腫症又は顕微鏡的多発血管炎の初発例又は再発例を対象として、「大量副腎皮質ホルモン剤^注11)と本剤375mg/m²を1週間間隔で4回投与する併用療法」（リツキシマブ群）と「大量副腎皮質ホルモン剤^注11)とシクロホスファミド水和物の併用療法」（シクロホスファミド群）との非劣性第Ⅲ相試験における有効性は以下のとおりであった³⁵⁾。

     注11) 静注メチルプレドニゾロン（1,000mg/body/日）を1～3回投与。
     また、両群ともに経口プレドニゾン（1mg/kg/日、国内未承認）を連日投与し、寛解例においては適宜減量することと設定された。

     表17-9

     	リツキシマブ群 （n=99）	シクロホスファミド群 （n=98）	2群間の有効率の差 （リツキシマブ群-シクロホスファミド群）
     完全寛解率注12) （95%信頼区間）	64% （54%、73%）	53% （43%、63%）	11%注13) （-3%、24%）
     注12) 治療開始から6ヵ月後のBVAS/WGスコアが0となり、さらに併用する経口プレドニゾン（国内未承認）の投与を中止できた場合と定義した。 注13) 下限値が非劣性マージンとして設定した-20%を上回っており（-3%＞-20%）、非劣性が示された。

• 〈ネフローゼ症候群〉
  1. 17.1.5 **国内臨床第Ⅲ相試験

     18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した難治性に至っていないネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、本剤375mg/m²（最大量500mg/回）（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を1週間間隔で2回投与した二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験での有効性は以下のとおりであった³⁶⁾。

     表17-10

     	リツキシマブ群 （18例）	プラセボ群 （22例）
     無再発期間の中央値 （95%信頼区間）	285.0日 （173.0日、NE）	80.5日 （66.0日、100.0日）
     再発のハザード比 （95%信頼区間）注14)	0.266 （0.120、0.592）
     p値注15) （有意水準両側0.05）	p=0.0006
     full analysis set解析 NE（not estimable：評価不能） 注14) ネフローゼ症候群の型（頻回再発型、ステロイド依存性）を共変量とするCox比例ハザードモデルに基づき算出。 注15) ネフローゼ症候群の型（頻回再発型、ステロイド依存性）を層別因子とする層別Log-Rank検定

     

     安全性評価症例37例中、副作用は89.2%に認められ、主な副作用は、咳嗽（18.9%）、口腔咽頭不快感（16.2%）、蕁麻疹（13.5%）であり、臨床検査値異常は、好中球数減少（8.1%）、好酸球数増加（8.1%）であった。また、infusion reactionは67.6%に認められた³⁷⁾。

  2. 17.1.6 国内臨床第Ⅲ相試験

     18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した3歳以上の難治性のネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、本剤1回量375mg/m²（最大量500mg/回）（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を1週間間隔で4回投与^注16)した二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験での有効性（中間解析時）は以下のとおりであった^38),39)。

     注16) 本剤又はプラセボの初回投与時の注入速度は、最初の1時間は25mg/時とし、次の1時間は100mg/時、その後は最大200mg/時として投与した。また、2回目以降の注入開始速度は、初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、100mg/時まで上げて開始した。

     表17-11

     	リツキシマブ群 （21例）	プラセボ群 （21例）
     無再発期間注17)の中央値 （95%信頼区間）	234日 （170日、358日）	100日 （76日、156日）
     再発のハザード比 （95%信頼区間）注18)	0.1917 （0.0728、0.5043）
     p値注19) （有意水準片側0.0025）	p=0.00015
     full analysis set解析 注17) 登録割付日から初回再発を確認するまでの期間と定義した。 注18) Cox比例ハザードモデルに基づき算出。 注19) Log-Rank検定

     

     安全性評価症例54例中、副作用は全例に認められ、主な副作用は上気道感染等の感染症（90.7%）、結膜炎（22.2%）、血圧上昇（22.2%）であり、主な臨床検査値異常は、CRP上昇（40.7%）、ALT上昇（25.9%）、好酸球増多（20.4%）であった。また、infusion reactionは63.0%に認められた⁴⁰⁾。

  3. 17.1.7 国内臨床第Ⅲ相試験

     18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した、ステロイドパルス療法と免疫抑制剤（シクロスポリン等）では寛解導入できない難治性のネフローゼ症候群（ステロイド抵抗性を示す場合）の患者に、ステロイドパルス療法併用下^注20)で、本剤1回量375mg/m²（最大量500mg/回）を1週間間隔で4回投与した非盲検非対照試験^注21)での有効性は以下のとおりであった⁴¹⁾。

     表17-12

     例数	Day 169時注22)に尿蛋白クレアチニン比のベースラインからの減少率が50%以上の割合 （95%信頼区間）
     6	83.3% （43.6%、97.0%）
     full analysis set解析 Wilsonのスコア法に基づく信頼区間

     注20) メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムを30mg/kg/日、3日連続投与を1クールとするステロイドパルス療法を最大5クール実施し、ステロイドパルス療法1クール目開始日をDay 1とし、Day 8～Day 29までを本剤の投与期間と設定した。ステロイドパルス療法1クール目の終了翌日からプレドニゾロンを併用し、ステロイドパルス療法2クール目以降の施行日はプレドニゾロンを休薬する設定とした。
     注21) 試験への組入れ時に投与されていた免疫抑制剤はベースライン時の用量を上回らない用量で併用可能とされ、本剤が投与された6例全例でシクロスポリンが併用された。
     注22) ステロイドパルス療法1クール目開始日をDay 1とした。

     安全性評価症例6例中、副作用は5例に認められ、主な副作用は、呼吸困難（33.3%）、口腔咽頭不快感（33.3%）であった。また、infusion reactionは83.3%に認められた⁴²⁾。

• 〈全身性強皮症〉
  1. 17.1.8 国内臨床第Ⅱ相試験

     mRSSによる皮膚硬化の重症度が2（moderate）以上の全身性強皮症患者（%VC60%未満又は%DLco40%未満の十分な呼吸機能上の予備能のない患者、肺高血圧症を合併する患者、腎クリーゼ等の全身性強皮症に伴う重篤な合併症を有する患者、著しい心疾患等を有する患者は除外）を対象に、本剤1回量375mg/m²（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を1週間間隔で4回投与（第1クール）し^注23)、24週間後に両群共に本剤1回量375mg/m²を1週間間隔で4回投与（第2クール）した二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験^{注24)、注25)}において、有効性の主要評価項目である投与24週時のmRSSのベースラインからの変化量は以下のとおりであった⁴³⁾。

     注23) アザチオプリン等の免疫抑制剤の併用、10mg/日以上の経口副腎皮質ステロイド剤の併用は禁止
     注24) 第1クールはプラセボ対照、無作為化、二重盲検、第2クールは単群、非盲検。
     注25) 罹病期間の中央値：52ヵ月（範囲：0～268ヵ月）。

     表17-13　mRSSによる皮膚硬化のベースラインからの変化量

     	リツキシマブ群	プラセボ群
     ベースライン	14.4±3.7（28）	15.7±5.5（26）
     投与24週時	8.3±4.0（27）	18.2±8.7（22）
     ベースラインからの変化量注26)	-6.3±0.9	2.1±0.9
     プラセボ群との差注26)［95%信頼区間］ p値注26)、注27)	-8.4［-11.0, -5.9］ ＜0.001
     full analysis set解析 mRSS（modified Rodnan Total Skin Thickness Score） 平均値±標準偏差（例数）、ベースラインからの変化量：最小二乗平均値±標準誤差 注26) 投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースライン値、罹患期間（6年以内/超）及び間質性肺炎合併（有/無）を共変量とし、時点間の共分散構造に無構造を仮定したMMRM（Mixed effect Model for Repeated Measures：反復測定混合効果モデル解析） 注27) 有意水準両側5%

     第1クールの安全性評価症例28例中、副作用は21例に認められ、主な副作用は上咽頭炎（39.3%）、CRP上昇（10.7%）、好中球数減少（10.7%）、白血球数減少（10.7%）であった。第2クールのリツキシマブ群の安全性評価症例26例中、副作用は14例に認められ、主な副作用は上咽頭炎（42.3%）であった。第1クールのプラセボ群で第2クールに本剤を投与した安全性評価症例20例中、副作用は12例に認められ、主な副作用は上咽頭炎（40.0%）であった。また、infusion reactionは1例に認められた^44),45)。

• 〈難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡〉
  1. 17.1.9 国内臨床第Ⅱ相試験

     経口プレドニゾロン治療中に、再燃^注28)のため経口プレドニゾロン10mg/日への減量が困難な難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡の患者^注29)に、プレドニゾロン併用下^注30)で本剤1回1,000mgを2週間間隔で2回投与した非盲検非対照試験において、有効性の主要評価項目である、本剤投与開始24週時に完全寛解又は部分寛解^注31)を達成した被験者の割合（寛解率）は以下のとおりであった⁴⁶⁾。

     注28) 病勢が一旦コントロールされた患者で、次のいずれかの条件を満たす場合：a）月に3つ以上の新生病変を認め、かつ1週間以内に自然消退しない、b）既存病変の拡大を認める。
     注29) 組み入れられた患者のPDAI（Pemphigus Disease Area Index）スコア（平均値±標準偏差）は、11.7±7.7であった。
     注30) 併用するプレドニゾロンについては、本剤の最終投与2週後から初期投与量に応じた規定の減量スケジュールに従い漸減し、本剤投与開始16週後の時点で10mg/日を目指した。
     注31) 完全寛解：プレドニゾロン≦10mg/日及び最低限の併用療法による治療下で、天疱瘡による水疱^注32)又は新たな紅斑^注33)を認めない状態（PDAIスコアが0点）を8週間持続した場合。
     部分寛解：プレドニゾロン≦10mg/日及び最低限の併用療法による治療を8週間継続中に、プレドニゾロンを増量することなく、無治療又はステロイド外用剤等で1週間以内に治癒する一過性の病変のみの発現を認めた場合。
     注32) 水疱の新生数、米粒大以上の水疱を数えるものとする。
     注33) 紅斑は、上皮化した部分や炎症後の色素沈着は含まず、米粒大以上のものを数えるものとする。

     表17-14

     	リツキシマブ群（20例）
     投与24週時の寛解率注34) （95%信頼区間）	75.0% （50.9%、91.3%）
     full analysis set解析 Clopper-Pearson法により信頼区間を算出 注34) 投与24週時より前に試験を中止した被験者は無効と取り扱われた。

     安全性評価症例20例中、副作用は25.0%に認められ、発現した副作用は動悸（5.0%）、発熱（5.0%）、低γグロブリン血症（5.0%）、肺炎（5.0%）であった。臨床検査値異常は、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加（5.0%）、免疫グロブリン減少（5.0%）であった。また、infusion reactionは5.0%に認められた⁴⁷⁾。

  2. 17.1.10 海外臨床第Ⅲ相試験（PEMPHIX試験）

     プレドニゾン（国内未承認）60～120mg/日又は1.0～1.5mg/kg/日相当量の経口ステロイド投与を必要とする、中等症から重症の尋常性天疱瘡患者^注35)を対象として、経口ステロイド併用下^注36)で、「本剤^注37)+ミコフェノール酸　モフェチルプラセボの併用療法」（リツキシマブ群）と「本剤プラセボ^注37)+ミコフェノール酸　モフェチル（国内未承認）の併用療法」（ミコフェノール酸　モフェチル群）を比較した二重盲検実薬対照比較試験において、有効性の主要評価項目である、本剤投与開始52週までに治療失敗に該当せず完全寛解持続^注38)を達成した被験者の割合（完全寛解持続達成率）は以下のとおりであった⁴⁸⁾。

     注35) 組み入れられた患者のPDAIスコア（平均値±標準偏差）は、24.36±16.67であった。
     注36) 両群ともに治療開始時より60mg又は80mgの経口プレドニゾン（国内未承認）相当量の経口ステロイドを併用し、投与開始24週までに計画的に漸減させ投与終了すると設定された。
     注37) 本剤（1回1,000mg）又はプラセボを2週間間隔で2回投与（1クール）し、24週後に2週間間隔で2回投与（2クール）した。
     注38) PDAIスコア0点かつプレドニゾン（国内未承認）0mg/日が16週間以上継続した場合と定義した。

     表17-15

     	リツキシマブ群 （62例）	ミコフェノール酸　モフェチル群 （63例）
     投与開始52週までの完全寛解持続達成率注39)	40.3%	9.5%
     ミコフェノール酸　モフェチル群との差注40) （95%信頼区間） p値注41)	30.80%（14.70%, 45.15%） p＜0.0001
     modified intent to treat解析注42) 注39) 例数、欠測について：試験中止までに完全寛解持続の定義を満たさなかった被験者は無効と取り扱われた。 注40) 罹患期間（スクリーニング前1年以内/1年以上）及び地理的地域（北アメリカ〔カナダ及び米国〕/北アメリカ以外の地域）を層としたMantel-Haenszel検定 注41) 有意水準両側5%、罹患期間（スクリーニング前1年以内/1年以上）及び地理的地域（北アメリカ〔カナダ及び米国〕/北アメリカ以外の地域）を層としたMantel-Haenszel検定 注42) 遠隔診療にて試験に参加した10例を除外した解析対象集団。

     安全性評価症例135例中、リツキシマブ群67例では、副作用は47.8%に認められ、主な副作用は頭痛（6.0%）、上気道感染（4.5%）、疲労（4.5%）であった。また、infusion reactionは20.9%に認められた⁴⁹⁾。

• 〈視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防〉
  1. 17.1.11 国内臨床第Ⅱ/Ⅲ相試験

     抗アクアポリン4抗体陽性（過去に陽性だった患者を含む）の視神経脊髄炎又は視神経脊髄炎スペクトラム障害の患者を対象に、経口プレドニゾロン併用下^注43)で、本剤1回量375mg/m²（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を1週間間隔で4回投与し、24週後及び48週後に維持治療として本剤1回量1,000mg/body（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を2週間間隔で2回投与した二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験での有効性は以下のとおりであった^50),51)。

     注43) 両群ともにスクリーニング時に服用している経口ステロイド量に相当する経口プレドニゾロンを併用し、投与8週後から1ヵ月毎に10%ずつ減量し、最小2mg/日まで漸減すると設定した。

     表17-16

     	リツキシマブ群 （19例）	プラセボ群 （19例）
     72週時点の累積無再発率	100%	63.2%
     再発までの週数 （平均値±標準偏差）	NE	38.4±19.6
     p値 （log-rank検定）	p=0.0058
     full analysis set解析 NE（not estimable：評価不能）

     

     安全性評価症例19例中、副作用は89.5%に認められ、主な副作用は上咽頭炎（26.3%）であった。また、infusion reactionは36.8%に認められた⁵¹⁾。

• 〈臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制〉
  1. 17.1.12 国内一般臨床試験

     ABO血液型不適合腎移植前の脱感作療法^注44)で、本剤1回量375mg/m²を移植術14日前及び1日前に投与した後に移植が行われた適格症例17例の有効性は以下のとおりであった⁵²⁾。

     注44) 移植28日前からミコフェノール酸　モフェチル及び副腎皮質ホルモン剤を投与した。移植1日前からシクロスポリンまたは移植2日前からタクロリムスを投与した。血漿交換は移植前に最大4回実施した。

     表17-17

     例数	移植4週後の抗A抗B 抗体関連型拒絶反応 無発現率注45) （95%信頼区間）	移植48週後の腎生着率 （95%信頼区間）	移植48週後の生存率 （95%信頼区間）
     17	100% （80.5%、100%）	100% （80.5%、100%）	100% （80.5%、100%）
     per protocol set解析 注45) 抗A抗B血液型抗体価の上昇、抗体関連型拒絶反応に関連すると考えられる臨床症状、徴候又は検査・画像診断所見、及び腎生検によるBanff分類2007の抗体関連型拒絶反応の全てを認めた場合に抗A抗B抗体関連型拒絶反応発現とした。

     安全性評価症例20例中、副作用は90.0%に認められた。主な副作用は、発熱（40.0%）、サイトメガロウイルス感染（25.0%）であった。主な臨床検査値異常は、免疫グロブリンM減少（85.0%）、免疫グロブリンG減少（85.0%）、白血球減少（60.0%、2,000/μL未満の白血球減少15.0%）、免疫グロブリンA減少（55.0%）、好中球減少（40.0%、1,000/μL未満の好中球減少25.0%）であった。また、infusion reactionは65.0%に認められた^53),54)。

  2. 17.1.13 国内臨床第Ⅲ相試験

     抗体関連型拒絶反応の抑制として、抗ドナー抗体陽性、抗HLA抗体陽性の生体腎移植前の脱感作療法^注46)で、本剤1回量375mg/m²を移植術14日前及び1日前に2回投与、又は本剤1回量375mg/m²を移植術14日前に1回投与した後に移植が行われた非盲検非対照試験での有効性は以下のとおりであった⁵⁵⁾。

     注46) 移植14日前からミコフェノール酸　モフェチル及び副腎皮質ホルモン剤を投与した。移植28日前から移植7日前までにタクロリムスの投与を開始した。血漿交換は移植前に最大4回実施可能とした。

     表17-18

     例数	移植24週後時点の 腎生着率注47) （95%信用区間）	移植48週後の 抗体関連型拒絶 反応無発現率注48) （95%信頼区間）	移植48週後の 腎生着率 （95%信頼区間）	移植48週後の 生存率 （95%信頼区間）
     24	90.8%注49) （81.3%、95.6%）	81.8%注50) （59.7%、94.8%）	91.7%注51) （73.0%、99.0%）	100% （85.8%、100%）
     full analysis set解析 注47) 既報56)から推定される移植6ヵ月後時点の腎生着率をもとに事前分布としてBeta（38,5）を設定し、本治験の移植24週後時点の腎生着の成績（24例中、腎移植未実施の2例を除く22例で達成）で事前分布を更新し推定した事後分布の最頻値。 注48) Banff分類2017により診断した57)。 注49) 既報の95%信頼区間下限である74.9%を下回る事後確率が0.1%であり、事前に規定された事後確率の閾値である5%を下回った。 注50) 腎移植未実施の2例を除いた22例を解析対象とした。 注51) 腎移植未実施の2例は非生着として解析した。

     安全性評価症例24例中、副作用は75.0%に認められた。主な副作用は、尿路感染（25.0%）、下痢（16.7%）、嘔吐（12.5%）、貧血（12.5%）であり、主な臨床検査値異常は、白血球数減少（16.7%）、サイトメガロウイルス検査陽性（12.5%）、好中球数減少（8.3%）であった。また、infusion reactionは20.8%に認められた⁵⁸⁾。

  3. 17.1.14 国内特定臨床研究

     肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植における抗ドナー抗体陽性、抗HLA抗体陽性患者を対象とした臨床研究において、肝移植、心移植、膵腎同時移植の患者9例が登録され、本剤375mg/m^2注52)、500mg/回を1回^注52)、又は本剤500mg/回と150mg/回^注52)を2回、免疫抑制剤等と併用して投与する脱感作療法を実施した場合、移植を実施せず評価不能の1例と移植待機中のため移植を実施しなかった1例を除く7例（77.8%）で、移植後の6ヵ月間に抗体関連型拒絶反応を認めなかった。なお、移植待機中のため移植を実施しなかった1例では、抗HLA抗体の低下を認めた⁵⁹⁾。
     9例中、副作用は66.7%に認められた。主な副作用は、サイトメガロウイルス血症（44.4%）、白血球数減少（22.2%）、尿路感染症（22.2%）であった⁵⁹⁾。

     注52) 承認用量は375mg/m²である。

  4. 17.1.15 国内使用実態調査

     ABO血液型不適合肝移植成人患者33例において、移植前に本剤375mg/m^2注53)、500mg/回^注53)、300mg/回^注53)又は100mg/回^注53)を、1回又は2回投与した1年時点の抗体関連型拒絶反応無発現率は91%、1年時点の生存率は82%であった。また、国内のABO血液型不適合肝移植小児患者4例では、移植前に本剤375mg/m²を1回又は100mg/m^2注53)を2回投与し、観察期間^注54)における抗体関連型拒絶反応無発現率及び生存率はそれぞれ100%であった⁶⁰⁾。
     安全性評価症例37例中、副作用は51.4%に認められた。主な副作用は、CMVアンチゲネミア陽性（29.7%）、発熱（16.2%）、細菌感染症（16.2%）、ほてり（8.1%）、全身倦怠感（虚脱感、無力感）（8.1%）、血小板減少（8.1%）、ウイルス感染症（8.1%）であった⁶⁰⁾。

     注53) 承認用量は375mg/m²である。
     注54) 観察期間の中央値477.5日（範囲：283～617日）

  5. 17.1.16 国内使用実態調査

     移植前に抗ドナー抗体を認めた肝移植成人患者45例及び小児患者2例において、移植前に本剤287±159mg（375mg/m^2注55)、100mg/m^2注55)、50mg/m^2注55)、500mg/回^注55)、300mg/回^注55)）を免疫抑制剤等と併用して投与した脱感作療法を実施し、抗体関連型拒絶反応が13%で認められ、1ヵ月後、3ヵ月後、12ヵ月後の累積抗体関連型拒絶反応発現率は、11%、13%、13%であった。成人45例における1年後、3年後、5年後の生着率が85%、83%、83%であり、1年後、3年後、5年後の生存率が81%、77%、74%であった。小児2例で廃絶、死亡は認めなかった⁶¹⁾。
     成人45例において、移植前に10例、移植後に24例に有害事象を認め、移植前の主な副作用は、infusion reactionであり、移植後の主な副作用は、サイトメガロウイルス血症、尿路感染症、サイトメガロウイルス感染症、白血球数減少（好中球数減少）であった。また、infusion reactionは成人患者の4.4%に認められた⁶¹⁾。

     注55) 承認用量は375mg/m²である。

• 〈臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の治療〉
  1. 17.1.17 国内臨床第Ⅲ相試験

     腎移植後の抗体関連型拒絶反応に対して本剤1回量375mg/m²を1回又は2回投与を含む治療^注56)を実施した非盲検非対照試験での有効性は以下のとおりであった⁶²⁾。

     注56) ステロイドパルス療法後に本剤を投与。血漿交換は本剤投与前に最大2回実施可能とした。

     表17-19

     例数	本剤投与1ヵ月後の血清クレアチニン値の改善率注57) （95%信頼区間）
     25	76.0% （54.9%、90.6%）
     full analysis set解析 注57) 本剤投与1ヵ月後の血清クレアチニン値が、抗体関連型拒絶反応治療開始時の血清クレアチニン値（最悪値）以下となった被験者の割合を算出。

     安全性評価症例28例中、副作用は57.1%に認められた。主な副作用は、口腔咽頭不快感（25.0%）、上咽頭炎（10.7%）であり、臨床検査値異常は、血圧低下（3.6%）、血中アルカリホスファターゼ増加（3.6%）、白血球数減少（3.6%）、好中球数減少（3.6%）であった。また、infusion reactionは32.1%に認められた⁶³⁾。

  2. 17.1.18 国内特定臨床研究

     肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植後に抗体関連型拒絶反応と診断された患者を対象とした臨床研究において、肝移植、心移植、肺移植の患者5例が登録され、本剤375mg/m^2注58)、600mg/回^注58)、660mg/回^注58)を1回、免疫抑制剤等と併用して投与した場合、移植後の6ヵ月間において、抗体の陰性化と臨床所見の改善を認めた患者が1例（20%）、抗体の増加と臨床症状の悪化を認めなかった患者が3例（60%）、短期的に臨床所見の改善を認めたが、抗体関連型拒絶反応が再発した患者が1例（20%）であった⁵⁹⁾。
     5例中、副作用は60.0%に認められた。主な副作用は、サイトメガロウイルス血症（40.0%）であった⁵⁹⁾。

     注58) 承認用量は375mg/m²である。

  3. 17.1.19 国内使用実態調査

     肝移植において、成人8例に本剤50mg/m²から323mg/m^2注59)を1回又は132mg/m^2注59)を2回、小児5例に本剤50mg/m²又は200mg/m^2注59)を1回又は2回投与し成人4例と小児2例で抗体関連型拒絶反応の改善を認め、成人4例と小児4例で生存（期間12日から7343日）を認めた⁶⁴⁾。心移植において、成人3例に本剤372mg/m^2注59)を1回、368mg/m²又は383mg/m^2注59)を2回投与し、小児1例に375mg/m^2注59)を1回投与し、4例で5件の抗体関連型拒絶反応の改善を認め、4例で生着（期間121日から4599日）、3例で生存（期間121日から4599日）を認めた⁶⁵⁾。肺移植において、成人13例に本剤348mg/m²から377mg/m^2注59)を1回又は2回、小児1例に375mg/m^2注59)を1回投与し、治療3ヵ月以内の改善を8例で認め、3例で生着（期間27日から1727日）、4例で生存（期間27日から1727日）を認めた⁶⁶⁾。膵移植において、成人4例に本剤50mg/m²又は200mg/回^注59)を1回投与し、1例で生着（期間45日から1284日）、4例で生存（期間1114日から2966日）を認めた⁶⁷⁾。副作用は、肝移植の46.2%、心移植の75.0%、肺移植の57.1%、膵移植の50.0%で認め、infusion reaction、感染症、サイトメガロウイルス検査陽性、血小板数減少、血中ビリルビン増加、白血球数減少、好中球数減少、肺炎、貧血等であった^{64),65),66),67)}。

     注59) 承認用量は375mg/m²である。

本剤は、pre-B細胞と成熟B細胞の細胞表面に存在するCD20抗原に特異的に結合することで、補体依存性細胞傷害作用（CDC）及び抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用（ADCC）により、B細胞を傷害する⁸⁾。

本剤はヒト補体の存在下、2.2μg/mLの濃度でSB細胞（ヒト由来CD20陽性細胞）の50%を溶解したが、HSB細胞（ヒト由来CD20陰性細胞）は溶解せず、CD20抗原を有する細胞に対して補体依存性細胞傷害作用を有することが確認された。また、ヒト補体存在下、造血幹細胞（CD34陽性細胞）のコロニー形成能に影響しなかった⁶⁸⁾。

本剤はヒトエフェクター細胞の存在下、3.9μg/mLの濃度でSB細胞の50%を溶解したが、HSB細胞は溶解せず、CD20抗原を有する細胞に対して抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用を有することが確認された⁶⁸⁾。

IDEC-2B8（リツキシマブと同一のCD20抗原認識部位（可変部領域）を有するマウス型CD20モノクローナル抗体）は、既存の抗CD20抗体であるB1のヒトCD20抗原に対する結合を濃度依存的に阻害し、そのIC₅₀（50%阻害濃度）値はB1、Leu16（抗ヒトCD20抗体）の1/2～1/3と、ヒトCD20抗原に対して強い抗原特異的結合能を示した。この強い抗原特異的結合能は、本剤（マウス-ヒトキメラ型抗体）でも維持されていた⁶⁹⁾。

本剤は、ヒト末梢血Bリンパ球やヒト低悪性度Bリンパ腫細胞と特異的に結合し、他の免疫系細胞とは反応しなかった⁷⁰⁾。

カニクイザルに週1回4週間及び4日間連日静注投与した結果、末梢血液、骨髄及びリンパ節中のBリンパ球は著明に減少した。なお、Tリンパ球には変化を認めなかった⁶⁸⁾。

成人ヒト正常組織の凍結切片との交叉反応性を調べた結果、本剤が反応性を示したのは、リンパ節、骨髄、末梢血細胞、扁桃、脾臓のみで、これ以外の非リンパ系組織とは反応しなかった⁷¹⁾。