医療用医薬品 詳細表示

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（サル）で本剤が胎盤を通過することが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（サル）で乳汁中への移行が報告されている。

• 〈気管支喘息〉
  1. 9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児又は6歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。
  2. 9.7.2 6歳以上の小児を対象とした臨床試験において、頭痛、発熱、上腹部痛が多く認められている。
• 〈季節性アレルギー性鼻炎、特発性の慢性蕁麻疹〉
  1. 9.7.3 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下、失神、蕁麻疹、舌浮腫、口唇浮腫、咽・喉頭浮腫等があらわれることがある。本剤投与後2時間以内に発現することが多いが、2時間以上経過してから発現することもある。また、長期間の定期的投与後においても発現することがある。,

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 下記の投与液量一覧表を参考に、使用するシリンジ又はペンの本数を決定する。

     投与液量一覧表

     オマリズマブ （遺伝子組換え）［オマリズマブ後続1］投与量	必要シリンジ/ペン数の例 （組み合わせはこの限りではない）		総投与液量
     	75mg シリンジ/ペン	150mg シリンジ/ペン
     75mg	1本	－	0.5mL
     150mg	－	1本	1.0mL
     225mg	1本	1本	1.5mL
     300mg	－	2本	2.0mL
     375mg	1本	2本	2.5mL
     450mg	－	3本	3.0mL
     525mg	1本	3本	3.5mL
     600mg	－	4本	4.0mL

  2. 14.1.2 投与する約30分前に冷蔵庫から取り出し、外箱に入れたまま室温（25℃以下）に戻すこと。室温に戻した後、速やかに使用しない場合は、再度冷蔵保存（2-8℃）することも可能だが、室温での保存は累積48時間を超えないこと。

1. 14.2.1 外観に異常を認めた場合には使用しないこと。
2. 14.2.2 投与直前に開封すること。
3. 14.2.3 複数のシリンジ又はペンを使用する場合には、部位を分けて投与すること。
4. 14.2.4 1回使用の製剤であるため、使用後は再使用せず廃棄すること。

1. 15.1.1 国内臨床試験において、アナフィラキシーは報告されていないが、気管支喘息患者を対象とした海外臨床試験において報告されており、発現頻度は成人で0.1%（7例/5,367例）、小児で0.2%（1例/624例）であった。また、海外市販後の自発報告において、アナフィラキシー及びアナフィラキシーの可能性のある過敏症反応の発現頻度は、少なくとも0.2%と推定され、そのうち発現時間別では約30%が本剤投与2時間以降に発現しており、市販後データ及び海外文献報告において、投与回数別では約70%が本剤投与3回目以内に発現していた^1),2)。,
2. 15.1.2 悪性腫瘍の発現頻度は、国内及び海外の無作為化プラセボ対照二重盲検臨床試験において、本剤群4,254例で4.14例/1,000人・年（14例/3,382人・年）、対照群3,178例で4.45例/1,000人・年（11例/2,474人・年）であった（発現頻度比：0.93［95%信頼区間：0.39、2.27］）。また、5年間の追跡調査を行った気管支喘息患者を対象とした海外の市販後観察研究においては、本剤群5,007例で16.01件/1,000人・年（295件/18,426人・年）、対照群2,829例で19.07件/1,000人・年（190件/9,963人・年）であった（発現頻度比：0.84［95%信頼区間：0.62、1.13］）。なお、本剤を悪性腫瘍のリスクが高い患者（例：高齢者、喫煙者）に使用した場合の影響は不明である。本剤のがん原性試験は、一般的にがん原性試験に使用されるマウス及びラットのIgEと結合しないことから、実施されていない。
3. 15.1.3 動脈血栓塞栓イベントの発現頻度は、国内及び海外の投与期間8週間以上無作為化プラセボ対照二重盲検臨床試験において、本剤群3,342例で2.69例/1,000人・年（5例/1,856人・年）、対照群2,895例で2.38例/1,000人・年（4例/1,680人・年）であった（発現頻度比：1.13［95%信頼区間：0.24、5.71］）。内訳は、本剤群で心筋梗塞が2例、脳卒中、不安定狭心症、一過性脳虚血発作がそれぞれ1例、対照群で心血管死が3例、不安定狭心症が1例であった。また、5年間の追跡調査を行った気管支喘息患者を対象とした海外の市販後観察研究においては、本剤群5,007例で7.52件/1,000人・年（115件/15,286人・年）、対照群2,829例で5.12件/1,000人・年（51件/9,963人・年）であり、ベースラインの心血管危険因子で調整した多変量解析では、ハザード比1.32［95%信頼区間：0.91、1.91］であった。
4. 15.1.4 気管支喘息患者を対象とした本剤の臨床試験は、国内成人臨床試験で48週間、国内小児臨床試験で24週間、海外成人臨床試験で5年間、海外小児臨床試験で3年間までの期間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。
5. 15.1.5 スギ花粉症患者を対象とした本剤の臨床試験は、日本人の成人及び12歳以上の小児を対象として12週間の期間で実施されており、この期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。,
6. 15.1.6 特発性の慢性蕁麻疹患者を対象とした本剤の臨床試験は、日本人の成人及び12歳以上の小児を含む臨床試験で12週間、海外の成人及び12歳以上の小児の臨床試験で最長24週間で実施されており、これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。,
7. 15.1.7 本剤投与により、抗オマリズマブ抗体が発現することがある。

1. 15.2.1 動物を用いた反復皮下投与毒性試験において、カニクイザルでは15mg/kg/週以上（幼若動物）及び30mg/kg/週以上（成熟動物）の群で、チンパンジーでは250mg/kg/週の群で血小板数の減少が報告されている。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回投与

     日本人健康成人を対象に本剤及び先行バイオ医薬品^注）をオマリズマブとして150mgを単回皮下投与し、薬物動態（PK）を検討した。PK解析対象（本剤：65例、先行バイオ医薬品：63例）におけるPKパラメータ（AUC_0-inf、AUC_0-last、C_max、T_max、t_1/2）を以下の表に示す。AUC_0-inf及びC_maxの幾何最小二乗（LS）平均値比の90%信頼区間はいずれも生物学的同等性の基準範囲内（80～125%）であった³⁾。

     表　本剤及び先行バイオ医薬品のPKパラメータ

     	AUC0-inf （日・μg/mL）		AUC0-last （日・μg/mL）		Cmax （μg/mL）		Tmax （日）		t1/2 （日）
     	N		N		N		N		N
     本剤	65	909.2 （230.1）	65	860.6 （200.4）	65	20.1 （5.1）	65	7.0 （2.0～21.0）	65	27.9 （5.9）
     先行バイオ医薬品	63	880.7 （197.6）	63	839.9 （180.6）	63	21.5 （6.3）	63	7.0 （2.0～14.0）	63	27.1 （7.3）
     N：被験者数、平均値（標準偏差）、Tmaxは中央値（最小値～最大値）

     また、各剤の血清中薬物濃度推移を図に示す³⁾。

     

• 〈ゾレア皮下注〉
  1. 16.1.2 単回投与

     日本人健康成人男子19名（血清中総IgE濃度：32～96IU/mL、体重：50.5～69.8kg）に、本剤150mgを単回皮下投与した。その時の薬物動態パラメータは次のとおりであった⁴⁾。

     本剤の薬物動態パラメータ（n=19）

     投与量 （mg）	Tmax （日）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （日）	AUC0-inf （日・μg/mL）	Vz/F （L）	CL/F （mL/日）
     150	7 ［2～14］	16.7±2.7	21.0±3.5	642±134	7.25±1.33	242±45.4
     Tmaxは中央値［範囲］、その他は平均値±標準偏差

  2. 16.1.3 母集団解析の成績

     母集団解析の結果から、日本人及び外国人に投与量換算表に従って本剤を皮下投与した際の薬物動態及び遊離IgE濃度の抑制効果は同様であることが示された⁵⁾。

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験

     海外の特発性の慢性蕁麻疹患者（ヒスタミンH₁受容体拮抗薬治療下で症状のある患者）を対象とした実薬対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。本剤をオマリズマブとして300mg（Arm 1）又は150mg（Arm 3）を皮下投与する群及び先行バイオ医薬品^注1）をオマリズマブとして300mg（Arm 2）又は150mg（Arm 4）を皮下投与する群のいずれかに2：2：1：1（Arm 1：Arm 2：Arm 3：Arm 4）の割合で患者を割付け、4週ごとに3回投与後、Arm 2は先行バイオ医薬品の継続投与又は本剤へ切り替えて投与された。
     主要評価項目に設定された300mg投与時の投与後12週におけるISS7^注2）のベースラインからの変化量の平均値及び95%信頼区間を下表に示す。95%信頼区間は事前に規定した同等性許容域の範囲（-2.0～2.0）内であり、臨床的同等性が確認されたと判断した。

     表　投与後12週におけるISS7のベースラインからの変化量

     	本剤	先行バイオ医薬品
     患者数	186	192
     最小二乗平均値（SE） ［95%信頼区間］	-9.21（0.796） ［-10.77, -7.64］	-9.98（0.798） ［-11.54, -8.41］
     群間差［95%信頼区間］	0.77［-0.37,1.90］
     SE：標準誤差

     投与開始から投与終了（24週）まで本剤300mgを継続投与した群、また先行バイオ医薬品300mgから本剤300mgへ切り替えて投与された群の副作用発現頻度は、それぞれ203例中17例（8.4%）、96例中12例（12.5%）であった。主な副作用は両群とも注射部位反応であり、それぞれ4例（2.0%）、6例（6.3%）であった⁶⁾。

     注1）欧州で承認されたオマリズマブ製剤

     注2）Weekly itch severity score：週間そう痒重症度スコア

• 〈ゾレア皮下注〉
  〈気管支喘息〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（成人）

     中等症から重症のアレルギー性喘息患者（高用量吸入ステロイド薬に加え、喘息治療薬1剤以上を併用してもコントロール不十分な患者）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤を既存治療に上乗せ投与した。朝のピークフローのベースライン値は本剤群（151例）323L/min、プラセボ群（164例）328L/minであり、最終評価時の平均改善量は本剤群で15.45L/min、プラセボ群で2.25L/min、群間差［95%信頼区間］は13.19L/min［5.93、20.46］と、プラセボ群に比して本剤群で有意に多かった（p＜0.001、投与群、投与間隔及びベースライン値を共変量としたANCOVA）。
     高用量の吸入ステロイド薬及び喘息治療薬を2剤以上併用もしくは経口ステロイド薬を併用しているにもかかわらず、喘息症状がある（毎日の喘息症状がある、週1回以上の夜間症状がある、%FEV_1.0が予測値の80%未満のいずれかを満たす）という条件に合致する部分集団（効能・効果に合致する部分集団）においては、最終評価時の平均改善量は本剤群で13.92L/min、プラセボ群で3.15L/min、群間差［95%信頼区間］は10.77L/min［1.49、20.04］と、プラセボ群に比して本剤群で有意に多く（p=0.023、投与群、投与間隔及びベースライン値を共変量としたANCOVA）、試験全体での結果とほぼ同様であった⁷⁾。
     副作用発現頻度は本剤群で48.3%（73/151例）であった。主な副作用は、注射部位紅斑22.5%（34/151例）、注射部位そう痒感11.3%（17/151例）であった⁸⁾。

  2. 17.1.3 外国第Ⅲ相試験（成人）

     重症持続型アレルギー性喘息患者（高用量吸入ステロイド薬に加え、長時間作用型β₂刺激薬を併用してもコントロール不十分な患者）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤を上乗せ投与した結果、治験薬投与期間（28週間）あたりの喘息増悪（全身性ステロイド薬による治療を必要とする喘息症状の悪化）の頻度は、本剤群（209例）0.68回、プラセボ群（210例）0.91回、群間比［95%信頼区間］は0.738［0.552、0.998］と、プラセボ群に比して本剤群で有意に低かった（p=0.042、投与群、投与間隔、実施国、喘息治療薬及びベースライン値を共変量としたポアソン回帰分析）⁹⁾。
     副作用発現頻度は本剤群で11.8%（29/245例）であった。主な副作用は、悪心、注射部位紅斑、頭痛及びそう痒症各1.2%（3/245例）であった¹⁰⁾。

  3. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（小児）

     最重症持続型の小児（6～15歳）アレルギー性喘息患者（吸入ステロイド薬（＞200μg/day フルチカゾンプロピオン酸エステル又は相当量）に加え、喘息治療薬2剤以上を併用してもコントロール不十分な患者）を対象とした非対照非盲検試験において、本剤を38例に24週間上乗せ投与した。治験薬投与期間（24週間）終了時の血清中遊離IgE濃度（ng/mL）の幾何平均［95%信頼区間］は15.551［13.844、17.469］と、目標濃度の25ng/mL以下に抑制された。また、喘息増悪（吸入ステロイド薬の維持用量からの倍増を3日間以上必要とする、又は全身性ステロイド薬による治療を必要とする喘息症状の悪化）の頻度は、ベースライン（試験開始前1年間と試験中の観察期間を合わせた期間）の2.99回/患者・年に対して治験薬投与期間（24週間）では0.92回/患者・年であった。
     副作用発現頻度は26.3%（10/38例）であった。主な副作用は、頭痛10.5%（4/38例）、注射部位疼痛7.9%（3/38例）、注射部位紅斑、注射部位腫脹及び蕁麻疹が各5.3%（2/38例）であった¹¹⁾
     （小児承認時までの集計）。

  4. 17.1.5 外国第Ⅲ相試験（小児）

     中等症～重症持続型の小児（6～11歳）アレルギー性喘息患者（吸入ステロイド薬（≥200μg/day フルチカゾンプロピオン酸エステル又は相当量）単剤又は他の喘息治療薬を併用してもコントロール不十分な患者）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤を52週間上乗せ投与した。吸入ステロイド薬固定期間（24週間）あたりの喘息増悪（吸入ステロイド薬の維持用量からの倍増を3日間以上、又は全身性ステロイド薬による治療を3日間以上必要とする喘息症状の悪化）の頻度は、本剤群（384例）0.45回、プラセボ群（192例）0.64回、群間比［95%信頼区間］は0.693［0.533、0.903］（p=0.007）、治験薬投与期間（52週間）あたりの喘息増悪の頻度は、本剤群（384例）0.78回、プラセボ群（192例）1.36回、群間比［95%信頼区間］は0.573［0.453、0.725］（p＜0.001）と、いずれもプラセボ群に比して本剤群で有意に低かった（投与群、投与間隔、実施国、喘息増悪歴を共変量としたポアソン回帰分析）^12),13)。吸入ステロイド薬（＞200μg/day フルチカゾンプロピオン酸エステル又は相当量）及び喘息治療薬を2剤以上併用しているにもかかわらず、喘息症状がある（毎日の喘息症状がある、週1回以上の夜間症状がある、週1回以上の日常生活障害がある、のいずれかを満たす）という条件に合致する部分集団（効能・効果に合致する部分集団）においては、吸入ステロイド薬固定期間（24週間）あたりの喘息増悪の頻度は、本剤群（111例）0.73回、プラセボ群（48例）1.15回、群間比［95%信頼区間］は0.638［0.421、0.966］（p=0.034）、治験薬投与期間（52週間）あたりの喘息増悪の頻度は、本剤群（111例）1.29回、プラセボ群（48例）2.38回、群間比［95%信頼区間］は0.541［0.366、0.799］（p=0.002）と、いずれもプラセボ群に比して本剤群で有意に低く（投与群、投与間隔、喘息増悪歴を共変量としたポアソン回帰分析）、試験全体での結果とほぼ同様であった¹⁴⁾。
     副作用発現頻度は、本剤群で6.9%（29/421例）であった。主な副作用は、頭痛1.7%（7/421例）、紅斑1.4%（6/421例）であった^12),13)。

• 〈季節性アレルギー性鼻炎〉
  1. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験

     既存治療で鼻症状が効果不十分な12歳以上のスギ花粉症患者（前スギ花粉シーズンに鼻噴霧用ステロイドに加え、経口アレルギー性鼻炎治療薬^※1剤以上を投与してもくしゃみ、鼻汁及び鼻閉のすべての症状が発現し、そのうち1つ以上の鼻症状スコア^※※が3点以上の重症又は最重症の患者）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、161例に本剤をフェキソフェナジン塩酸塩に上乗せ投与した。本剤投与期間は12週間であり、フェキソフェナジン塩酸塩は12週間を通して投与し、このうち4週間では鼻噴霧用フルチカゾンプロピオン酸エステルも投与した¹⁵⁾。症状ピーク期^※※※のNasal Symptom Score^※※※※（平均値±標準偏差）は、本剤群が3.65±1.56、プラセボ群が4.70±2.18であり、プラセボ群に比べて本剤群で低かった。投与群間差（本剤群-プラセボ群、最小二乗平均値［95%CI］）は-1.03［-1.44、-0.62］であり、投与群間に有意な差が認められた（p＜0.001）¹⁶⁾。,,

     ^※第2世代ヒスタミンH₁受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬及びプロスタグランジンD₂・トロンボキサンA₂受容体拮抗薬

     ^※※くしゃみ（0～4点）、鼻汁（0～4点）、及び鼻閉（0～4点）

     ^※※※鼻噴霧用ステロイド併用期間の70%以上を含む、又は症状ピーク期の70%以上が鼻噴霧用ステロイド併用期間を含む、のいずれかを満たす1日のNasal symptom scoreの平均値の累積値が最大となる3週間以上の最短期間（2018年2月23日～3月24日）。

     ^※※※※鼻症状スコアの合計（0～12点）¹⁷⁾

     副作用発現頻度は本剤群で1.2%（2/161例）であった。主な副作用は、AST増加2例（1.2%）であった¹⁵⁾。

• 〈特発性の慢性蕁麻疹〉
  1. 17.1.7 国際共同第Ⅲ相試験

     既存治療で効果不十分な12歳以上の特発性の慢性蕁麻疹患者（ヒスタミンH₁受容体拮抗薬で効果不十分な患者）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、218例（日本人105例）に本剤をヒスタミンH₁受容体拮抗薬に上乗せ投与した。
     プラセボ又は本剤150mg^注）又は300mgを4週間隔で3回皮下投与した。12週後の週間そう痒スコア^※のベースラインからの変化量、週間膨疹スコア^※※のベースラインからの変化量及びUAS7^※※※が0（以下、UAS7=0）となった患者の割合を次表に示す¹⁸⁾。,

     （注）本剤の承認された用法及び用量は1回300mgである。）

     ^※1週間のそう痒スコア（1日0～3）を累計したスコア。

     ^※※1週間の膨疹スコア（1日0～3）を累計したスコア。

     ^※※※7-day Urticaria Activity Score：1週間のそう痒スコア及び膨疹スコアを累計したスコア。

     	300mg群	150mg群	プラセボ群	群間差 ［95%信頼区間］、p値
     				300mg群	150mg群
     全体集団
     週間そう痒 スコア	-10.22 （73例）	-8.80 （70例）	-6.51 （74例）	-3.70 ［-5.31、-2.10］ p＜0.001a）	-2.29 ［-3.92、-0.65］ p=0.006a）
     週間膨疹 スコア	-12.17 （73例）	-10.04 （70例）	-7.41 （74例）	-4.76 ［-6.84、-2.67］b）	-2.63 ［-4.75、-0.50］b）
     UAS7=0 達成割合	35.6% （26/73例）	18.6% （13/70例）	4.1% （3/74例）
     日本人部分集団19)
     週間そう痒 スコア	-9.54 （35例）	-7.29 （34例）	-5.17 （36例）
     週間膨疹 スコア	-12.06 （35例）	-8.36 （34例）	-5.77 （36例）
     UAS7=0 達成割合	31.4% （11/35例）	11.8% （4/34例）	2.8% （1/36例）
     a）国、投与群、週、投与群と週の交互作用を固定効果、被験者を変量効果、ベースライン値を共変量とする反復測定混合モデルを用いて検定。 b）国、投与群、週、投与群と週の交互作用を固定効果、被験者を変量効果、ベースライン値を共変量とする反復測定混合モデル。

     副作用発現頻度は、300mg群で9.6%（7/73例）、150mg群で8.5%（6/71例）であった。主な副作用は、頭痛300mg群2.7%（2/73例）、150mg群1.4%（1/71例）、鼻咽頭炎300mg群1.4%（1/73例）、150mg群1.4%（1/71例）であった¹⁸⁾。

• 〈ゾレア皮下注〉

本剤は、ヒト化抗ヒトIgEモノクローナル抗体であり、IgEと高親和性受容体（FcεRI）の結合を阻害することで、好塩基球、肥満細胞等の炎症細胞の活性化を抑制する²⁰⁾。

• 〈ゾレア皮下注〉

本剤はヒトIgEとFcεRIの結合を競合的に阻害し、血清中遊離IgE濃度を減少させた。なお、本剤はすでにFcεRIと結合したIgEには結合しない²¹⁾。

• 〈ゾレア皮下注〉

ブタクサ特異的IgEでの感作時に本剤を添加することにより、ブタクサ抗原刺激によるヒト好塩基球からのヒスタミン遊離が抑制された²²⁾。

• 〈ゾレア皮下注〉

気管支喘息患者において、抗原吸入による即時型喘息反応及び遅発型喘息反応が抑制された^23),24)。

• 〈ゾレア皮下注〉

気管支喘息患者において、メサコリンに対する気道過敏性が改善した²⁵⁾。