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1. 9.1.1 重篤な心障害のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。,,

2. 9.1.2 アントラサイクリン系薬剤の前治療歴のある患者

   心不全等の心障害があらわれやすい。,,

3. 9.1.3 胸部へ放射線を照射中の患者

   胸部への放射線照射との併用時には、放射線の適切な治療計画を設定した上で、心障害の発現に留意すること。心不全等の心障害があらわれやすい。,,

4. 9.1.4 心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,,

5. 9.1.5 左室駆出率（LVEF）が低下している患者、コントロール不能な不整脈のある患者、臨床上重大な心臓弁膜症のある患者

   症状が悪化するおそれがある。,,

6. 9.1.6 冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。又は心不全等の心障害があらわれやすい。,,

7. 9.1.7 高血圧症の患者又はその既往歴のある患者

   心不全等の心障害があらわれやすい。,,

8. 9.1.8 安静時呼吸困難（肺転移、循環器疾患等による）のある患者又はその既往歴のある患者

   Infusion reactionが重篤化しやすい。,,

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告がある。また、羊水過少を発現した症例で、胎児・新生児の腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児の肺形成不全等が認められ死亡に至った例も報告されている。動物実験（サル）において、胎盤通過（1、5、25mg/kg反復投与）が報告されている⁴⁾が、胎児への影響は報告されていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている。また、動物実験（サル）において、乳汁への移行（25mg/kg反復投与）が報告されている⁵⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

特に心機能、肝・腎機能検査、血液検査を行うなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 心障害

   心不全（4.5%）（症候：呼吸困難、起座呼吸、咳嗽等、症状・異常：S3ギャロップ、駆出率低下、末梢性浮腫等）、心原性ショック（頻度不明）、肺浮腫（頻度不明）、心嚢液貯留（0.1%）、心筋症（0.4%）、心膜炎（頻度不明）、不整脈（1.4%）、徐脈（0.1%）等が報告されている。
   異常が認められた場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与継続を検討し、適切な処置を行うこと。
   ただし、症状が重篤な場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,,,,,,

2. 11.1.2 Infusion reaction（頻度不明）

   本剤投与中又は投与開始後24時間以内に多くあらわれるInfusion reaction（症状：発熱、悪寒、悪心、嘔吐、疼痛、頭痛、咳嗽、めまい、発疹、無力症等）が約40%の患者において報告されている（HER2過剰発現が確認された転移性乳癌の承認時）。これらの症状は、通常軽度～中等度で主に本剤の初回投与時にあらわれやすい。
   また、Infusion reactionのうち、ショック、アナフィラキシー、肺障害等の重篤な副作用（気管支痙攣、重度の血圧低下、急性呼吸促迫症候群、頻脈、顔面浮腫、眩暈、耳鳴、呼吸困難、喘息、喘鳴、血管浮腫、咽頭浮腫、呼吸不全、非心原性肺浮腫、胸水、低酸素症等）が発現し死亡に至った例が報告されている。本剤投与中にこれらの異常が認められた場合には直ちに投与を中止すること。なお、このような症状があらわれた患者において再投与の可否を判断する基準は確立していない。
   異常が認められた場合には、適切な処置（酸素吸入、β-アゴニスト・副腎皮質ホルモン剤、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,,

3. 11.1.3 間質性肺炎・肺障害

   間質性肺炎（0.2%）、肺線維症（頻度不明）、肺炎（アレルギー性肺炎等を含む）（0.3%）、急性呼吸促迫症候群（0.1%未満）等の肺障害があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 白血球減少（4.4%）、好中球減少（6.9%）、血小板減少（1.9%）、貧血（3.7%）
5. 11.1.5 肝不全（0.1%未満）、黄疸（0.1%）、肝炎（0.1%）、肝障害（0.5%）
6. 11.1.6 腎障害

   腎不全（0.2%）、腎障害（1.0%）があらわれることがある。

7. 11.1.7 昏睡（頻度不明）、脳血管障害（0.2%）、脳浮腫（頻度不明）
8. 11.1.8 敗血症（0.2%）
9. 11.1.9 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

   異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
   注）発現頻度はHER2過剰発現の腫瘍に対する海外臨床試験［H0407g試験、H0452g試験、H0453g試験］、HER2過剰発現の転移性乳癌に対する海外臨床試験［H0551g試験、H0552g試験、H0648g試験、H0649g試験、H0650g試験、H0659g試験、H0693g試験］、HER2過剰発現の進行・再発乳癌に対する国内臨床試験［MKC-454-02試験］、HER2過剰発現の転移性乳癌に対する製造販売後臨床試験、HER2過剰発現の転移性乳癌に対する使用成績調査、HER2過剰発現が確認された乳癌（術後薬物療法）に対する国際共同試験［HERA試験］、HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対する国際共同試験［ToGA試験］、HER2陽性の根治切除不能な進行・再発の唾液腺癌に対する国内臨床試験［HUON-003-01試験］及びがん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する国内臨床試験［TRIUMPH試験］を含む。

1. 14.1.1 本剤の調製時には、下記の体重あたりの換算式により、投与に必要な抜き取り量を算出すること。
   • A法：
     • 初回　抜き取り量（mL）=体重（kg）×4（mg/kg）/21（mg/mL）
       2回目以降　抜き取り量（mL）=体重（kg）×2（mg/kg）/21（mg/mL）
   • B法：
     • 初回　抜き取り量（mL）=体重（kg）×8（mg/kg）/21（mg/mL）
       2回目以降　抜き取り量（mL）=体重（kg）×6（mg/kg）/21（mg/mL）
2. 14.1.2 調製時には、日局注射用水、日局生理食塩液以外は使用しないこと。
3. 14.1.3 ブドウ糖溶液と混合した場合、蛋白凝集が起こるため、日局注射用水（点滴静注用60mg：3.0mL、点滴静注用150mg：7.2mL）により溶解してトラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続1］21mg/mLの濃度とした後、必要量を注射筒で抜き取り、直ちに日局生理食塩液250mLに希釈すること。
4. 14.1.4 本剤はポリソルベートを含有しており、泡立ちやすいため、溶解時は静かに転倒混和し、ほぼ泡が消えるまで数分間放置する。
5. 14.1.5 用時調製し、調製後は速やかに使用すること。また、残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 本剤と5%ブドウ糖溶液を混合した場合、蛋白凝集が起こるため、ブドウ糖溶液との混合を避け、本剤とブドウ糖溶液の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。
2. 14.2.2 他剤との混注をしないこと。

1. 15.1.1 本剤投与により抗トラスツズマブ抗体が出現したとの報告（921例中1例）があるが、当該症例において副作用は認められなかった。
2. 15.1.2 本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
3. 15.1.3 無作為化比較試験にて、骨髄抑制を有する他の抗悪性腫瘍剤に本剤を併用した場合、その抗悪性腫瘍剤単独と比較し発熱性好中球減少の発現率が上昇したとの報告がある。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 単回投与時

     健康成人男性を対象に本剤及び先行バイオ医薬品^注6)の各群（日本人12例を含む35例）に、6mg/kgの用量で単回投与し、血清中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC_inf、AUC_last及びC_max）の幾何平均比の90%信頼区間は、いずれも同等性許容域80%-125%の範囲内であり、両剤の同等性が確認された⁶⁾。

     本剤又は先行バイオ医薬品^注6)の薬物動態パラメータ

     薬剤	本剤	先行バイオ医薬品注6)
     例数	35	35
     AUCinf（μg・hr/mL）	19,523.05 （3796.479）	19,709.36 （3602.342）
     AUClast（μg・hr/mL）	18,183.73 （3647.479）	18,312.53 （3600.430）
     Cmax（μg/mL）	127.95 （23.840）	132.48 （21.262）
     （幾何平均値（標準偏差））

     

     注6) Herceptin^®（米国において承認されたトラスツズマブ（遺伝子組換え）製剤）

• 〈ハーセプチン^®注射用60・150〉
  1. 16.1.2 単回投与時

     日本人HER2過剰発現乳癌患者18例にトラスツズマブとして1～8mg/kg^注7)を90分間点滴静注したときの血清中濃度は以下のとおりであった。トラスツズマブの血清中からの消失は緩やかで、被験者毎に1-コンパートメントモデルを当てはめて算出した半減期は投与量の増加とともに延長し、投与量1mg/kg^注7)では2.4日、8mg/kgでは5.5日であった。最高血清中濃度（C_max）は用量比例的な増加傾向を示し、クリアランス（CL）は投与量の増加に伴って低下した。分布容積（V_d）では、投与量の増加に伴う変化は認められなかった⁷⁾。

     単回投与時のトラスツズマブの薬物動態パラメータ

     投与量 （mg/kg）	症例数	Cmax （μg/mL）	t1/2 （day）	CL （mL/day/kg）	Vd （mL/kg）
     1	5	19±2.8	2.4±0.4	16±3.8	55±7.5
     2	3	43±8.5	2.6±0.7	13±1.4	49±12
     4	3	72±17	5.9±1.5	7.4±1.0	63±15
     8	5	177±19	5.5±1.5	6.8±2.4	51±6.5
     Mean±S.D.

     注7) 承認された用法・用量は初回投与時4mg/kg、2回目以降2mg/kgを週1回投与（A法）及び初回投与時8mg/kg、2回目以降6mg/kgを3週間1回投与（B法）である。

  2. 16.1.3 反復投与時
     1. (1) 日本人HER2過剰発現乳癌患者18例にトラスツズマブとして1～8mg/kg^注7)を90分間点滴静注後21日目より、週1回90分間点滴静注を繰り返したとき、最低（C_min）及び最高血清中濃度（C_max）は以下のとおりであった⁸⁾。

        反復投与時の最低及び最高血清中トラスツズマブ濃度

        投与量 （mg/kg）	症例数	Cmin （μg/mL）	Cmax （μg/mL）
        1	4	6.72±0.869	26.7±3.18
        2	2	2.14、24.7	60.1、64.4
        4	2	74.9、116	134、220
        8	4	200±20.6	327±41.6
        1、8mg/kg：Mean±S.D.

     2. (2) HER2過剰発現乳癌の術後薬物療法において、日本人を含む患者8例にトラスツズマブとして初回投与時8mg/kg、2回目以降6mg/kgを90分間点滴静注にて3週間に1回投与した。定常状態に達したサイクル18において、モデルに依存しない解析により算出した薬物動態パラメータは、以下のとおりであった^9),10)。

        反復投与時のトラスツズマブの薬物動態パラメータ

        症例	症例数	Cmax （μg/mL）	AUC0-21d （μg・day/mL）	CLss （L/day）	t1/2注8) （day）
        日本人	3	203±19	2067±551	0.171±0.058	16.7±5.3
        外国人	5	215±5	2289±297	0.188±0.027	16.3±3.8
        Mean±S.D. 注8) 最終相の半減期

     3. (3) HER2過剰発現乳癌患者213例に、トラスツズマブとして初回4mg/kg、2回目以降2mg/kgを週1回反復点滴静注したとき、shed抗原（腫瘍から遊離したHER2細胞外領域）ベースライン濃度が高値である症例のトラスツズマブ最低血清中濃度（C_min）は、低値を示す傾向が認められた¹¹⁾（外国人データ）。
  3. 16.1.4 母集団薬物動態解析

     HER2過剰発現乳癌患者476例（16例の癌腫不明の進行性固形腫瘍を含む）にトラスツズマブとして初回4mg/kg、2回目以降2mg/kgを週1回90分間反復点滴静注（16例は10～500mgを単回投与）したときの血清中濃度を用い、population pharmacokinetics解析を実施した。モデル検討の結果2-コンパートメントモデルが選択され、半減期（t_1/2）は28.5日（母集団平均、95%信頼区間：25.5～32.8日）であった^12),13)（外国人データ）。

     Population pharmacokinetics解析から得られたトラスツズマブの薬物動態パラメータ

     Cmin注9) （μg/mL）	Cmax注9) （μg/mL）	AUC注9) （mg・day/L）	t1/2 （day）	CL （L/day）
     66	110	578	28.5	0.225
     注9) A法で投与した際の定常状態時（約20週で到達）の予測値

• 〈ハーセプチン^®注射用60・150〉

  HER2過剰発現の腫瘍を皮下移植したヌードマウスに、¹²⁵I標識トラスツズマブ（10mg/kg）を単回静脈内投与したとき、放射能の正常組織への移行性は低かった。腫瘍中の放射能は投与後24時間に最高値を示した後、正常組織に比べ高く推移し、血清中濃度とほぼ同様の濃度で漸減した¹⁴⁾。血清中放射能のほとんどはトラスツズマブであった¹⁵⁾。

• 〈ハーセプチン^®注射用60・150〉
  1. 16.5.1 HER2過剰発現乳癌患者

     日本人HER2過剰発現乳癌患者18例にトラスツズマブとして1～8mg/kg^注2）を90分間点滴静注したとき、投与24時間後の未変化体の尿中排泄率は、0.01%以下であった¹⁶⁾。

  2. 16.5.2 正常マウス

     正常マウスに¹²⁵I標識トラスツズマブ（10mg/kg）を単回静脈内投与したとき、投与後7日までの放射能の尿中及び糞中排泄率は雄でそれぞれ31%及び2%であり、雌でそれぞれ28%及び5%であった。投与後76日まででは雄でそれぞれ83%及び12%であり、雌でそれぞれ65%及び29%であった¹⁷⁾。しかし、尿中にトラスツズマブはほとんど認められなかった¹⁵⁾。

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相臨床試験

     HER2陽性早期乳癌患者を対象とし、化学療法^注10)併用下で、本剤又は先行バイオ医薬品^注11)を初回は8mg/kg投与し、2回目以降は6mg/kgを3週毎に投与した。8回の投与終了後、3～6週の間に手術を実施し、病理学的完全奏効（pCR）を評価した。pCRの割合は、本剤及び先行バイオ医薬品^注11)群でそれぞれ46.8%（116/248例）及び50.4%（129/256例）であり、群間差の推定値の95%信頼区間は、予め設定した同等性許容域［-15%,15%］の範囲内に含まれ、両剤の有効性における同等性が確認された。

     本剤又は先行バイオ医薬品^注11)群のpCR割合（pCRが認められた例数/例数^注12)）

     	本剤	先行バイオ医薬品注11)
     pCR割合	46.8%（116/248例）	50.4%（129/256例）

     副作用発現頻度は本剤群で47.6%（129/271例）、先行バイオ医薬品^注11)で52.2%（145/278例）であった。本剤群の主な副作用は、注入に伴う反応8.1%（22/271例）、脱毛症7.7%（21/271例）、駆出率減少7.0%（19/271例）、好中球減少5.9%（16/271例）、悪心5.5%（15/271例）、下痢5.2%（14/271例）であった¹⁸⁾。

     注10) 本剤又は先行バイオ医薬品^注11)の投与にあわせて、ドセタキセル75mg/m²を初回投与から3週毎に4回、以降はFEC（フルオロウラシル500mg/m²+エピルビシン75mg/m²+シクロホスファミド500mg/m²）を3週毎に4回投与した。
     注11) Herceptin^®（米国において承認されたトラスツズマブ（遺伝子組換え）製剤）
     注12) Per-protocol Set例数

• 〈ハーセプチン^®注射用60・150〉
  〈HER2過剰発現が確認された乳癌〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅰ相臨床試験（MKC-454-02試験）

     HER2過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を投与した（1～8mg/kg）^注13)。抗腫瘍効果の成績は下表のとおりであった¹⁹⁾。
     副作用は14/18例（77.8%）に発現した。主な副作用は、発熱44.4%、AST増加22.2%、嘔吐16.7%、悪寒16.7%、倦怠感16.7%等であった。

     HER2過剰発現乳癌患者に対する抗腫瘍効果

     投与量	CR	PR	MR	NC	PD	NE	計
     1mg/kg	－	－	－	1	4	1	6
     2mg/kg	－	－	1	－	2	－	3
     4mg/kg	－	1	－	－	2	－	3
     8mg/kg	1	－	2	1	1	1	6
     計	2（11.1）		3	2	9	2	18
     NE：Not Evaluate症例数（%） 症例数（%）

     上記18例における本剤の投与期間は1～10週（中央値：10週）であった。また、高齢者（65歳以上）への投与は行われなかった。

     注13) 承認された用法・用量は初回投与時4mg/kg、2回目以降2mg/kgを1週間間隔で投与（A法）及び初回投与時8mg/kg、2回目以降6mg/kgを3週間間隔で投与（B法）である。

  2. 17.1.3 海外第Ⅱ相臨床試験（H0551g試験）

     HER2過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を単独投与した（初回250mg、2回目以降は100mgを7日毎に10週間投与）^注13)。評価可能例43例のうち奏効例は5例（11.6%）であった²⁰⁾。
     副作用は28/46例（60.9%）に発現した。主な副作用は、さむけ21.7%、発熱17.4%、下痢15.2%等であった。

  3. 17.1.4 海外第Ⅱ相臨床試験（H0552g試験）

     HER2過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤をシスプラチンと併用で投与した（初回250mg、2回目以降は100mgを7日毎に8週間投与）^注13)。評価可能例37例のうち奏効例は9例（24.3%）であった²¹⁾。
     副作用は22/39例（56.4%）に発現した。主な副作用は、無力症28.2%、発熱18.0%、嘔気18.0%、さむけ15.4%、白血球減少症15.4%等であった。

  4. 17.1.5 海外第Ⅲ相臨床試験（H0648g試験）

     HER2過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を他の化学療法と併用で投与した（初回4mg/kg、2回目以降は2mg/kgを1週間間隔で投与）。主要評価項目である病勢進行までの期間の中央値は、アントラサイクリン+シクロホスファミド（AC）併用群が9.08カ月、AC単独群が6.48カ月、パクリタキセル併用群が6.87カ月、パクリタキセル単独群が2.89カ月であった。HER2過剰発現の程度別の病勢進行までの期間の中央値は、AC併用群では3+群が9.05カ月、2+群が9.11カ月、パクリタキセル併用群では3+群が7.14カ月、2+群が5.30カ月であった。奏効例は、AC併用群が80/143例（55.9%）、パクリタキセル併用群が38/92例（41.3%）であった²²⁾。
     副作用はAC併用群では122/143例（85.3%）、パクリタキセル併用群では78/91例（85.7%）に発現した。主な副作用はAC併用群では、発熱28.7%、嘔気25.9%、無力症25.2%、さむけ23.8%、嘔吐18.9%、下痢18.2%、疼痛17.5%、呼吸困難16.1%等、パクリタキセル併用群では、さむけ36.3%、無力症35.2%、発熱29.7%、嘔気23.1%、疼痛22.0%、下痢19.8%、発疹17.6%、嘔吐17.6%等であった。

  5. 17.1.6 海外第Ⅲ相臨床試験（H0649g試験）

     前化学療法1～2レジメン施行後に再発が認められたHER2過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を投与した（初回4mg/kg、2回目以降は2mg/kgを1週間間隔で投与）。主要評価項目である抗腫瘍効果について、ITT解析対象集団222例のうち奏効例は34例（15.3%）、評価可能例207例のうち奏効例は34例（16.4%）であった。病勢進行までの期間の中央値は3.1カ月であった。HER2過剰発現の程度別の病勢進行までの期間の中央値は、3+群が3.3カ月、2+群が1.9カ月であった²³⁾。
     副作用は182/213例（85.4%）に発現した。主な副作用は、発熱36.6%、さむけ35.2%、無力症27.2%、嘔気21.1%、疼痛17.8%、頭痛15.0%等であった。

  6. 17.1.7 海外臨床試験（H0650g試験）

     化学療法未治療のHER2過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を投与した（初回4mg/kg又は8mg/kg、2回目以降はそれぞれ2mg/kg又は4mg/kgを1週間間隔で投与^注4））。主要評価項目である抗腫瘍効果について、評価可能例の奏効例は、4mg/kg→2mg/kg群が7/33例（21.2%）、8mg/kg→4mg/kg群が8/29例（27.6%）であった²⁴⁾。
     副作用は4mg/kg→2mg/kg群では40/59例（67.8%）、8mg/kg→4mg/kg群では47/55例（85.5%）に発現した。主な副作用は4mg/kg→2mg/kg群では、無力症20.3%、疼痛20.3%、さむけ20.3%、発熱18.6%等、8mg/kg→4mg/kg群では、さむけ29.1%、発熱25.5%、無力症25.5%、嘔気18.2%、疼痛16.4%等であった。

  7. 17.1.8 海外臨床試験（H0659g試験）［H0648g試験からの継続試験］

     海外第Ⅲ相臨床試験（H0648g試験）に参加し転移性乳癌の進行が確認された患者を対象に本剤を投与した（放射線療法、化学療法、免疫療法及びホルモン療法との併用可能）。評価可能例155例のうち奏効例は22例（14.2%）であった²⁵⁾。
     主な副作用は、無力症18.4%、さむけ18.4%、発熱16.4%、嘔気15.6%等であった。

  8. 17.1.9 海外臨床試験（H0693g試験）

     化学療法を3レジメン以上施行後に、再発が認められたHER2過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を標準的癌化学療法と併用で投与した（初回4mg/kg、2回目以降は2mg/kgを1週間間隔で投与）。評価可能例の奏効例は5/154例（3.2%）であった²⁶⁾。
     副作用は240/360例（66.7%）に発現した。主な副作用は、発熱26.7%、さむけ25.8%、無力症10.6%、嘔気10.3%等であった。

  9. 17.1.10 国際共同第Ⅲ相試験（HERA試験）

     HER2過剰発現の手術可能乳癌患者で、手術、全身的な術前又は術後薬物療法及び放射線療法（適応となる場合）を完了した患者を対象^注14)とし、本剤を初回8mg/kg（体重）、2回目以降6mg/kgを3週間間隔で1年間投与した群又は2年間投与した群と、本剤を投与しない対照群とで有効性を比較した。なお、本剤投与群においては、定期的なLVEF評価に基づき、本剤の投与継続あるいは中止が判断された。

     中間解析結果：観察期間中央値12カ月時点で中間解析が実施され、本剤1年投与群は対照群に比べて、無病生存に関するイベント^注15)発現率が有意に改善された。なお、本試験における国内からの登録被験者の同時点の解析におけるイベント発現率は、1年投与群7.3%（3/41）、対照群13.0%（6/46）であった。
     HERA試験のうち本剤が投与された1,678例において、副作用が600例（35.8%）に認められた。主な副作用は、悪寒75例（4.5%）、頭痛61例（3.6%）、発熱58例（3.5%）、悪心52例（3.1%）、疲労51例（3.0%）、駆出率低下51例（3.0%）等であった。そのうち、本試験に参加した国内症例41例において、副作用が23例（56.1%）に認められ、主な副作用は悪寒6例（14.6%）、発熱5例（12.2%）、疲労5例（12.2%）、頭痛5例（12.2%）、爪の障害5例（12.2%）等であった。

     最終解析結果：観察期間中央値8年時点で最終解析が実施された。本剤1年投与群は対照群に比べて、無病生存に関するイベント発現率が有意に改善された。本剤2年投与群と1年投与群の比較は、ランダム化の12カ月後に無病かつ生存している被験者に対して実施された。本剤2年投与群の無病生存に関するイベント発現率は23.6%（367/1,553）で、1年投与群（23.6%［367/1,552］）に比べて有意な改善は認められなかった（HR：0.99、P=0.86）²⁷⁾。
     また、安全性については、3,355例（1年投与群1,682例、2年投与群1,673例）が解析対象とされ、グレード3又は4の有害事象及び無症候性又は軽度症候性の左室駆出率（LVEF）低下は、1年投与群に比べて2年投与群で発現率が高い傾向が認められた［グレード3又は4の有害事象：1年投与群16.3%（275/1,682例）、2年投与群20.4%（342/1,673例）、無症候性又は軽度症候性の左室駆出率低下：1年投与群4.1%（69/1,682例）、2年投与群7.2%（120/1,673例）］。

     注14) HERA試験では、非転移性で根治的手術が可能であった原発性乳癌患者を対象とした。なお、腋窩リンパ節転移陰性で腫瘍径1cm以下の患者、化学療法が適応されない患者は対象外であった。
     注15) 乳癌の再発（部位を問わない）、対側乳癌、乳癌以外の二次癌（皮膚の基底細胞癌及び扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌を除く）の発症、死亡（死因は問わない）

     1年投与群及び対照群の無病生存に関するイベント発現率の比較

     		症例数	イベント注15)発現 例数（発現率）	ハザード比	P値
     観察期間 中央値 12カ月時点	対照群	1693	219（12.9%）	0.54	＜0.0001
     	1年投与群	1693	127（7.5%）
     観察期間 中央値 8年時点	対照群注16)	1697注17)	570（33.6%）	0.76	＜0.0001
     	1年投与群	1702注17)	471（27.7%）
     注16) 対照群には、中間解析結果発表の後、本剤の投与を開始した症例が52.1%（884/1,697）含まれた。 注17) 観察期間中央値12カ月時点における解析のためのカットオフ日より後で試験にランダム化された被験者が少数含まれるため、症例数に相違がある。

• 〈HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
  1. 17.1.11 国際共同第Ⅲ相試験（ToGA試験）

     HER2過剰発現（IHC法3+又はFISH法陽性）の進行・再発の胃又は胃食道接合部腺癌患者（化学療法未治療）584例を対象に、化学療法（カペシタビン+シスプラチン又はフルオロウラシル+シスプラチン）と化学療法+本剤を比較する第Ⅲ相臨床試験を実施した。本剤は初回8mg/kg（体重）、2回目以降6mg/kgを3週間間隔で、化学療法中止後も病勢進行が認められるまで同一の用法・用量で投与を継続した。化学療法は、カペシタビン1000mg/m²の1日2回14日間経口投与又はフルオロウラシル800mg/m²の5日間持続静脈内投与^注18)とシスプラチン80mg/m²の静脈内投与を3週間間隔で行った。目標イベント数の75%時点の中間解析において、化学療法+本剤は化学療法単独に比べて、主要評価項目である全生存期間において有意な延長が認められた。なお、化学療法の内訳は584例中、カペシタビン+シスプラチンが511例、フルオロウラシル+シスプラチンが73例であった。国内では、全例（101例）においてカペシタビン+シスプラチンが使用された。
     ToGA試験のうち本剤が投与された294例において、副作用が283例（96.3%）に認められた。主な副作用は、悪心186例（63.3%）、好中球減少症157例（53.4%）、嘔吐129例（43.9%）、食欲不振121例（41.2%）、疲労87例（29.6%）、下痢85例（28.9%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群72例（24.5%）、口内炎66例（22.4%）等であった。そのうち、本試験に参加した国内症例51例において、副作用が50例（98.0%）に認められ、主な副作用は食欲不振43例（84.3%）、悪心41例（80.4%）、腎機能障害31例（60.8%）、好中球減少症30例（58.8%）、嘔吐29例（56.9%）、疲労29例（56.9%）、口内炎26例（51.0%）、しゃっくり20例（39.2%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群19例（37.3%）、便秘18例（35.3%）等であった。,

     注18) フルオロウラシルの他の抗悪性腫瘍剤との併用における国内承認用法・用量：フルオロウラシルとして、通常成人1日5～10mg/kgを他の抗悪性腫瘍剤と併用し、単独で使用する場合の方法に準じ、又は間歇的に週1～2回用いる。
     単独で使用する場合：フルオロウラシルとして、通常成人1日5～15mg/kgを最初の5日間連日1日1回静脈内に注射又は点滴静注する。以後5～7.5mg/kgを隔日に1日1回静脈内に注射又は点滴静注する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

     

• 〈がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
  1. 17.1.12 国内第Ⅱ相試験（TRIUMPH試験）

     化学療法歴のある^注19)HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者^注20)30例を対象に、本剤をペルツズマブと併用で投与した。本剤は初回8mg/kg（体重）、2回目以降6mg/kg、ペルツズマブは初回840mg、2回目以降420mgを3週間間隔で投与し、疾患進行又は治験中止基準に該当するまで継続した。主要評価項目であるRECISTver.1.1に基づく治験担当医師判定による奏効率［95%信頼区間］は、腫瘍組織を用いた検査でHER2陽性の患者集団では29.6%［13.8,50.2］（8/27例）、血液検体を用いた検査でHER2陽性の患者集団では28.0%［12.1,49.4］（7/25例）であった。副作用は24/30例（80.0%）に発現した。主な副作用は、注入に伴う反応14例（46.7%）、下痢11例（36.7%）、口内炎4例（13.3%）、倦怠感3例（10.0%）等であった。

     注19) フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物及び抗上皮増殖因子受容体（EGFR）抗体医薬品（セツキシマブ又はパニツムマブ）に不応又は不耐の患者が組み入れられた。
     注20) 腫瘍組織検体においてRAS遺伝子野生型であることが確認されており、かつ腫瘍組織又は血液検体を用いた検査により以下のいずれかを満たす患者が対象とされた。なお、腫瘍組織を用いた検査結果に基づき組み入れられた27例全例がFISH法陽性であり、うち、IHC法3+及び2+はそれぞれ23例及び4例であった。
     腫瘍組織を用いた検査：HER2についてIHC法3+又はFISH法陽性
     血液検体を用いた検査：次世代シークエンサー法でHER2遺伝子増幅（遺伝子コピー数が2.4以上）かつRAS遺伝子野生型（cell-free DNAにおいて、検出された最も頻度の高い遺伝子変異に対するRAS遺伝子変異の割合が30%以下）

本薬はHER2に特異的に結合した後、NK細胞、単球を作用細胞とした抗体依存性細胞傷害作用（ADCC）により抗腫瘍効果を発揮する^28),29)。
また、HER2分子数を低下させることにより細胞増殖シグナルが低減し、その結果本薬が直接的に細胞増殖を抑制するとの機序も考えられる³⁰⁾。

• 〈本剤〉

  組換え型ヒトHER2及びHER2高発現ヒト乳癌細胞株SK-BR-3の膜結合型HER2に対して、先行バイオ医薬品^注21)と同程度の結合親和性を示した³¹⁾。

• 〈本剤〉

  HER2高発現ヒト乳癌細胞株BT-474に本剤又は先行バイオ医薬品^注21)を添加し、5日間培養した後、細胞増殖阻害率を測定した。その結果、先行バイオ医薬品^注21)と同程度の細胞増殖阻害活性を示した³¹⁾。

• 〈本剤〉
  1. 18.4.1 作用細胞として末梢血単核細胞を、標的細胞としてCalcein AMをあらかじめ取り込ませたSK-BR-3を混合した後、本剤又は先行バイオ医薬品^注21)を添加し、4時間培養した。カルセインリリースアッセイによりADCC活性を測定した。その結果、先行バイオ医薬品^注21)と同程度のADCC活性を示した³¹⁾。
  2. 18.4.2 作用細胞として遺伝子組換えJurkat T細胞と、標的細胞としてHER2高発現ヒト胃癌細胞株NCI-N87を混合した後、本剤又は先行バイオ医薬品^注21)を添加し、ルシフェラーゼレポーターバイオアッセイによりADCC活性を測定した。その結果、先行バイオ医薬品^注21)と同程度のADCC活性を示した³¹⁾。
     注21) Herceptin^®（米国又はEUにおいて承認されたトラスツズマブ（遺伝子組換え）製剤）

• 〈ハーセプチン^®注射用60・150〉

  HER2高発現のヌードマウス可移植性ヒト乳癌（MCF7-HER2、BT-474（細胞当たりのHER2レセプター数=1.0×10⁶））及びヒト胃癌（NCI-N87）に対し抗腫瘍効果が認められた^32),33),34)。また、NCI-N87において、他の抗悪性腫瘍剤との併用により、抗腫瘍効果の増強が認められた³⁵⁾。
  MCF-7-HER2に対しては総投与量3～100mg/kg（3回投与）の範囲で、NCI-N87に対しては総投与量70～280mg/kg（6回投与）の範囲で用量依存的に増殖抑制効果を示した^32),34)。一方、BT-474に対しては、1日投与量0.1～30mg/kg（8～10回投与）の範囲で用量依存的に増殖抑制効果を示し、1mg/kg以上の高用量投与群では腫瘍の完全退縮も観察された³³⁾。

• 〈ハーセプチン^®注射用60・150〉

  ヒトInterleukin-2で処理したヒト末梢血単核球を作用細胞として、Na⁵¹CrO₄で予めラベルした下記の標的細胞を作用細胞：標的細胞=25：1、12.5：1、6.25：1、3.13：1の比率で混合し、0.1μg/mLのトラスツズマブを添加し、4時間培養した（37℃、5%CO₂）。chrome release assayによりADCC活性を測定した。

  • ヒト乳腺上皮細胞184A1株（HER2発現レベル^注22)=0.3）
    ヒト乳癌細胞MCF7株（HER2発現レベル=1.2）
    ヒト胃癌細胞MKN7株（HER2発現レベル=16.7）
    ヒト乳癌細胞SK-BR-3株（HER2発現レベル=33.0）
    注22) ヒト乳腺上皮細胞184株のHER2発現レベルを1.0としたときの相対値

  その結果、いずれの作用細胞：標的細胞比率においても、細胞傷害活性とHER2発現レベルの間には高い相関が認められ（作用細胞：標的細胞=25：1、12.5：1、6.25：1、3.13：1の時、それぞれR²=0.93、0.92、0.87、0.66）、トラスツズマブはHER2高発現細胞に、より強い細胞傷害活性を発揮することが示された³⁶⁾。ただし、HER2低発現の腫瘍株（MCF7）では、in vitroの試験において、トラスツズマブ惹起のADCC活性は極めて微弱であり、また、直接的な細胞増殖抑制作用（トラスツズマブのマウス親抗体である4D5を用いて行われた）は認められなかった³⁷⁾。

• 〈ハーセプチン^®注射用60・150〉

  ヒト乳癌細胞SK-BR-3（HER2高レベル発現株（細胞当たりのHER2レセプター数=9.0×10⁵））及びMCF7（HER2低レベル発現株（細胞当たりのHER2レセプター数=2.2×10⁴））を本薬150μg/mLの存在、非存在下で1日あるいは5日間培養した後、細胞のHER2数を求めたところ、いずれの細胞でもHER2のレベルが低下した³⁰⁾。