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1. 9.1.1 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が起こるおそれがある。,

本剤は主に腎臓から排泄されるため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
3. 9.4.3 生殖可能な男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。動物実験（マウス、ラット、イヌ）において、精巣精細管の変性・萎縮、伸長精子細胞の変性、精巣上体中の精子数減少等が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ウサギ）において、胚致死及び生存胎児数減少が認められた。また、ヒトへのヒ素の過剰な長期摂取により、自然流産及び死産のリスク増加等の生殖発生に対する有害性を示す可能性が報告されている。,

本剤投与中及び投与終了後一定期間は授乳を避けさせること。本剤のヒト乳汁中への移行は確認していないが、無機ヒ素において乳汁への移行が報告されている。また、ヒ素化合物が混入したミルクを摂取した乳児において死亡例や皮膚症状の発生が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   貧血（12.3%）、好中球減少（12.3%）、血小板減少（12.3%）、白血球減少（4.6%）、リンパ球減少（4.6%）、発熱性好中球減少症（1.5%）等があらわれることがある。

2. 11.1.2 感染症

   肺炎（1.5%）、敗血症性ショック（1.5%）、帯状疱疹（1.5%）等があらわれることがある。

3. 11.1.3 精神障害

   せん妄（9.2%）、錯乱（3.1%）、幻覚（3.1%）、不眠症（3.1%）、不安（1.5%）、失見当識（1.5%）等があらわれることがある。

4. 11.1.4 中枢神経障害

   傾眠（3.1%）、浮動性めまい（3.1%）、脳梗塞（1.5%）、回転性めまい（1.5%）、認知障害（1.5%）等があらわれることがある。

5. 11.1.5 QT間隔延長（3.1%）

   ,,

1. 14.1.1 調製時には、防護具（眼鏡、手袋、マスク等）を着用すること。薬液が皮膚に付着した場合は直ちに石鹸及び流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合は直ちに流水で洗い流すこと。
2. 14.1.2 本剤1バイアルに注射用水1.8mLを注入後、澄明で均一になるまでバイアルを振り混ぜ、75mg/mLの溶解液を調製する。
3. 14.1.3 溶解液調製後は速やかに希釈液を調製すること。なお、溶解後やむを得ず保存する場合は、室温では6時間以内、2～8℃では24時間以内に希釈すること。
4. 14.1.4 必要な投与量を含有する溶解液をバイアルから抜き取り、生理食塩液250mLに加えて混和し、希釈液を調製する。
5. 14.1.5 希釈液調製後は速やかに投与すること。なお、希釈後やむを得ず保存する場合は室温で保存し、24時間以内に投与すること。
6. 14.1.6 他の注射剤と配合又は混注しないこと。

1. 14.2.1 投与前に溶液を目視により確認すること。異物又は変色が確認された場合は使用しないこと。
2. 14.2.2 中心静脈から投与することが望ましい。末梢静脈から投与する場合には、血管外への薬液の漏出に注意して慎重に投与すること。末梢静脈からの投与により投与部位の異常が発現することがある。

1. 15.2.1 遺伝毒性試験において、細菌を用いた復帰突然変異試験の結果で変異原性が認められた。
2. 15.2.2 イヌを用いた反復投与毒性試験において、投与直後に過剰興奮、不快感、跳躍、転倒、異常運動、虚脱、嗜眠、嘔吐・嘔気、線維束性収縮等のヒ素曝露の急性症状に類似した一般状態の異常が認められた。

1. 16.1.1 反復投与

   日本人の再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫患者18例に本剤300mg/m²を約1時間かけて5日間静脈内投与したときの血漿中ヒ素濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。なお、血漿中ヒ素濃度は、本剤投与後のヒ素を含有する化合物の総濃度を表している。

   

   5日間静脈内投与したときのDay1及びDay5の血漿中ヒ素の薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-24 （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   Day1（N=18）	906.3±167.0	2.0（1-8）	15475.6±3425.2	NC
   Day5（N=18）	1450.6±322.8	2.0（1-4）	25559.8±7987.4	22.64±6.31
   平均値±標準偏差。Tmaxは中央値（範囲）として示した。 NC：算出しなかった。

ダリナパルシン（ヒ素濃度：0.5～10μg/mL）添加時のヒト血漿タンパク結合率は78.3～82.9%であり、ダリナパルシン（ヒ素濃度：1～10μg/mL）添加時のヒト血液/血漿中濃度比は5.53～7.00であった。なお、ダリナパルシンは血漿中で不安定なため、複数のヒ素含有化合物が含まれた値である。ジメチルアルシン酸（ヒ素濃度：0.1～10μg/mL）はヒト血漿タンパクに結合しなかった^2),3) （in vitro）。

日本人を含む再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫患者に本剤300mg/m²を5日間静脈内投与したとき、Day5の投与1～4時間後の血漿中での主成分はジメチルアルシン酸であった（試料中総ヒ素に対する割合は91.8%）¹⁾ 。ダリナパルシンからジメチルアルシン酸への変換は主に非酵素的な分解であることが示唆された（in vitro）。

日本人を含む再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫患者に本剤300mg/m²を5日間静脈内投与したとき、Day5の投与24時間後までの尿中ヒ素排泄率は67.7%であり、尿中での主成分はジメチルアルシン酸であった（試料中総ヒ素に対する割合は99%超）¹⁾ 。

1. 16.7.1 その他

   ジメチルアルシン酸はCYP2B6、CYP2C8及びCYP3A4を誘導した⁴⁾ （in vitro）。

1. 17.1.1 国際共同第II相試験（SP-02L02試験）

   再発又は難治性のPTCL患者^注2) 65例（日本人37例を含む）を対象に、本剤300mg/m²を5日間静脈内投与した後に16日間休薬する21日間を1サイクルとして投与を繰り返した。有効性評価対象57例における奏効率は、19.3%（11/57例）（90%信頼区間：11.2～29.9%）であった。病理組織型別の奏効率は下表のとおりであった¹⁾ 。

   注2) 対象とされた病理組織型は、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型（PTCL-NOS）、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）、未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型及び未分化大細胞リンパ腫・ALK陰性型（ALK陰性ALCL）

   病理組織型	例数	完全 奏効	部分 奏効	安定	病勢 進行	奏効 （奏効率（%））
   合計	57	5	6	15	31	11（19.3）
   PTCL-NOS	37	2	4	12	19	6（16.2）
   AITL	17	3	2	3	9	5（29.4）
   ALK陰性ALCL	3	0	0	0	3	0

   安全性評価対象65例中45例（69.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（16.9%）、発熱（15.4%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（15.4%）、倦怠感（13.8%）、貧血（12.3%）、食欲減退（10.8%）、血小板数減少（10.8%）、せん妄（9.2%）、好中球減少症（6.2%）、味覚不全（6.2%）、嘔吐（6.2%）、疲労（6.2%）、好中球数減少（6.2%）及び末梢性感覚ニューロパチー（6.2%）であった。

ダリナパルシンは、生体内における無機ヒ素化合物の代謝過程で生じる中間代謝物の一つであり、グルタチオン抱合体構造を有する有機ヒ素化合物である。ダリナパルシンは、ミトコンドリアの機能障害（膜電位の低下等）、細胞内活性酸素種の産生促進等を引き起こすことにより、アポトーシス及び細胞周期停止を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている^5),6) 。