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1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者
   1. (1) 重篤な腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。
   2. (2) *国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある¹⁾。

妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）でアレンドロン酸が乳汁中に移行することが報告されている。

小児等の骨粗鬆症を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALTの上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 *低カルシウム血症（0.09%）

   痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、QT延長等を伴う低カルシウム血症があらわれることがある。異常が認められた場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること。,,,

3. 11.1.3 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis: TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（0.03%）

5. 11.1.5 外耳道骨壊死（頻度不明）

6. 11.1.6 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤は点滴静脈内投与にのみ使用し、30分以上かけてゆっくり投与すること。
2. 14.1.2 カルシウム又はマグネシウムイオンと結合して不溶性沈殿物を形成することがあるので、カルシウム又はマグネシウムを含有する点滴溶液とは混和しないこと。

1. 16.1.1 閉経後の女性にアレンドロン酸として100、200、400、800、1,600及び2,000μgを含有する注射剤を30分間かけて単回持続点滴静脈内投与したとき、t_maxは持続投与終了時である投与開始後0.5時間であった。C_max、AUC_t、血中消失半減期の幾何平均値（CV%）は、以下のとおりであった²⁾。

   投与量 （μg）	Cmax注2) （ng/mL）	AUCt注2) （ng・h/mL）	血中消失半減期注2) （h）
   100 （n＝7）	8.89 （8.3）	8.53 （8.9）	0.650 （3.6）
   200 （n＝7）	16.28 （7.0）	16.04 （6.4）	0.649 （9.5）
   400 （n＝7）	35.32 （13.4）	34.62 （12.4）	0.632 （5.9）
   800 （n＝7）	70.32 （10.3）	68.28 （10.3）	0.642 （9.0）
   1,600 （n＝7）	141.18 （8.0）	137.69 （6.0）	0.645 （5.6）
   2,000 （n＝8）	170.86 （11.9）	163.64 （12.0）	0.626 （4.7）
   注2) 幾何平均（CV%）

2. 16.1.2 閉経後の女性に2パネル2期クロスオーバー法によるオープン試験にて、アレンドロン酸として200μgの単回点滴静脈内投与（n＝23）及びアレンドロン酸として35mgの単回経口投与（n＝24）を行ったとき、C_maxの幾何平均値（CV%）はそれぞれ17.28（16.6）及び10.25（142.4）ng/mLであった。AUC_tの幾何平均値（CV%）はそれぞれ16.35（15.8）及び16.29（149.7）ng・h/mLであり、AUC_infの幾何平均値（CV%）はそれぞれ18.59（14.6）及び26.59（126.1）ng・h/mLであった³⁾。

アレンドロン酸ナトリウム水和物投与により、動物又はヒトで代謝物は認められていない。

1. 16.5.1 閉経後の女性にアレンドロン酸として100、200、400、800、1,600及び2,000μgを含有する注射剤を、30分間かけて単回持続点滴静脈内投与したとき、投与開始から48時間まで（2,000μg群は投与開始から36時間まで）のアレンドロン酸の累積尿中排泄量の幾何平均値（CV%）は、以下のとおりであった。

   投与量（μg）	累積尿中排泄量注3)（μg）
   100 （n＝8）	46.19 （17.6）
   200 （n＝7）	106.27 （6.0）
   400 （n＝8）	186.27 （17.5）
   800 （n＝8）	384.21 （10.6）
   1,600 （n＝8）	855.10 （7.6）
   2,000 （n＝8）	962.27 （7.3）
   注3) 幾何平均（CV%）

   以上より累積尿中排泄量は、用量に依存して増加した。そのほとんどは投与後8時間までに排泄された²⁾。

2. 16.5.2 閉経後の女性に2パネル2期クロスオーバー法によるオープン試験にて、朝食30分前にアレンドロン酸として200μgの単回点滴静脈内投与（n＝23）及びアレンドロン酸として35mgの単回経口投与（n＝24）を行ったとき、投与開始時から48時間までの累積尿中排泄量の幾何平均値（CV%）はそれぞれ98.55（12.5）μg及び103.59（124.3）μgであった。累積尿中排泄率及び生物学的利用率は下記の結果が得られた³⁾。

   対象	尿中排泄率注4)（%）		生物学的利用率注4) （%）
   	静脈内投与	経口投与
   閉経後女性	49.28 （12.5）	0.30 （124.3）	0.60 （122.1）
   注4) 幾何平均（CV%）；n＝23

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   閉経後女性の腎機能正常者（n＝7）及び軽度（n＝8）・中等度（n＝7）・高度（n＝4）の腎機能低下患者にアレンドロン酸として900μgを含有する注射剤を単回投与したとき、各群の腎機能正常者に対するC_maxの幾何平均値の比率は、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ1.1、1.1、1.0であった。AUC_tの幾何平均値の比率は、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ1.1、1.2、1.3であった。また、血中消失半減期の幾何平均値（CV%）は、腎機能正常者群、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ1.224（5.3）、1.381（7.2）、1.342（13.5）、1.692（6.8）hであった。また、投与開始から48時間までのアレンドロン酸の累積尿中排泄量の幾何平均値（CV%）は、正常者群、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ423.69（18.5）、445.73（17.2）、298.02（29.2）、154.47（25.8）μgであった。投与後48時間までの累積尿中排泄率の幾何平均値（CV%）は、正常者群、軽度群、中等度群、高度群でそれぞれ47.08（18.5）、49.53（17.2）、33.11（29.2）、17.15（25.9）%であった⁴⁾。

（注）本剤の承認された用法及び用量は4週に1回アレンドロン酸として900μg点滴静脈内投与である。

1. 17.1.1 骨密度試験
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験

      退行期骨粗鬆症患者（有効性評価対象325例、うち男性患者は、アレンドロン酸ナトリウム水和物注射剤（900μg/4週）7/162例、対照薬35mg錠（35mg/週）12/163例）における52週間の二重盲検試験において、腰椎（L2-L4）骨密度増加率の最小二乗平均値±標準誤差は、アレンドロン酸ナトリウム水和物注射剤（900μg/4週）投与6.1±0.3%、対照薬の35mg錠（35mg/週）投与5.5±0.3%であった。アレンドロン酸ナトリウム水和物注射剤（900μg/4週）投与と35mg錠（35mg/週）投与の腰椎（L2-L4）骨密度増加率（投与52週後）の最小二乗平均値の差（差の95%信頼区間）は0.60（-0.22～1.42）であり、アレンドロン酸ナトリウム水和物注射剤（900μg/4週）投与は35mg錠（35mg/週）投与に劣らないことが検証された。また、投与52週後における大腿骨骨密度増加率の最小二乗平均値±標準誤差は、それぞれ2.4±0.2%（900μg/4週）及び2.0±0.2%（35mg/週）であった。アレンドロン酸ナトリウム水和物注射剤（900μg/4週）投与と35mg錠（35mg/週）投与の大腿骨骨密度増加率（投与52週後）の最小二乗平均値の差（差の95%信頼区間）は0.48（-0.03～0.99）であり、同程度の骨密度増加効果を示した。
      本試験におけるアレンドロン酸ナトリウム水和物注射剤投与群（900μg/4週）の安全性評価対象162例中28例（17.3%）に44件の副作用が認められた。主な副作用は、背部痛8件（4.9%）、筋肉痛3件（1.9%）、発熱3件（1.9%）、白血球数減少2件（1.2%）であった。なお、安全性において、アレンドロン酸ナトリウム水和物注射剤（900μg/4週）投与の副作用発現率は、35mg錠（35mg/週）投与と同程度であった⁵⁾。

   2. (2) 国内第Ⅲ相試験（参考）

      退行期骨粗鬆症患者（有効性評価対象297例）における52週間の二重盲検試験において、腰椎（L1-L4）骨密度増加率（投与52週後）の最小二乗平均値±標準誤差は、35mg錠（35mg/週）投与6.3±0.4%、対照薬の5mg錠（5mg/日）投与5.8±0.4%であった。35mg錠投与と5mg錠投与の腰椎（L1-L4）骨密度増加率（投与52週後）の最小二乗平均値の差（差の95%信頼区間）は0.58（-0.31～1.48）であり、骨密度増加効果は同等であった。また、大腿骨骨密度（投与52週）においても、それぞれ3.0±0.4%（35mg/週）及び2.8±0.4%（5mg/日）であり、同程度の骨密度増加効果を示した。35mg錠投与と5mg錠投与の大腿骨骨密度増加率（投与52週後）の最小二乗平均値の差（差の95%信頼区間）は0.15（-0.65～0.95）であった。なお、安全性において、35mg錠（35mg/週）投与の副作用発現率は、5mg錠（5mg/日）投与と同程度であった⁶⁾。

      本試験における35mg錠（35mg/週）の安全性評価対象168例中22例（13.1%）に28件の副作用が認められた。主な症状は消化管障害であり、24件［上腹部痛4件（2.4%）、胃不快感4件（2.4%）、胃潰瘍3件（1.8%）、胃炎3件（1.8%）等］であった。また、臨床検査値異常変動は168例中6例（3.6%）に10件認められた。主なものはγ-GTP上昇4件（2.4%）、AST上昇2件（1.2%）、ALT上昇2件（1.2%）であった。なお、5%を超える頻度の副作用は認められなかった。

2. 17.1.2 骨折試験（参考）
   1. (1) 国内第Ⅲ相試験

      退行期骨粗鬆症患者365例における2年間の二重盲検比較試験（骨折発生頻度）において、胸腰椎の新規骨折発生率は5mg錠（5mg/日）投与で12.2%、対照薬（アルファカルシドール、1μg/日）で16.7%であり、対照薬に対する5mg錠（5mg/日）の非劣性が検証された。この試験において、投与6ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、5mg錠（5mg/日）投与では対照薬に比して8.4%低く統計的に有意差を認めた（相対危険減少率66%）。また、2年間における胸腰椎での複数の新規骨折発生率は5mg錠（5mg/日）投与では対照薬に比して4.9%低かった（相対危険減少率67%）⁷⁾。さらに、延長試験として実施された3年間の成績においても投与6ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は、5mg錠（5mg/日）投与で7.8%、対照薬で18.8%であり、5mg錠（5mg/日）の有意な椎体骨折抑制効果が3年間にわたり確認された⁸⁾。

   2. (2) 海外第Ⅲ相試験

      閉経後骨粗鬆症患者2,027例における錠剤3年間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、最初の2年間は5mg/日、3年目は10mg/日投与した結果は下表のとおりである⁹⁾。

      骨折の種類	骨折抑制率（%）
      胸腰椎の新規骨折注5)	47%
      2個以上の胸腰椎の新規骨折注5)	90%
      新規大腿骨近位部骨折	51%
      注5) X線像による判定

      なお、5mg錠（5mg/日）投与後の平均腰椎骨密度増加率は、海外における10mg/日投与12ヵ月後の値と国内における5mg/日投与48週後の値に類似性が認められた^10),11)。また、骨密度増加効果と骨折抑制効果は相関することが確認されている¹²⁾。

（注）国内における錠剤の承認された用法及び用量はアレンドロン酸として週1回35mg、あるいは1日1回5mgである。

アレンドロン酸は骨のハイドロキシアパタイトに強い親和性を持ち、ラットでは破骨細胞が存在する骨表面に選択的に分布した。アレンドロン酸は破骨細胞に取り込まれた後その活性を抑制することにより、骨吸収を減少させる^13),14)。

アレンドロン酸ナトリウム水和物は、上記の骨量減少モデルにおいて1年以上の投与（ラット: 1年、ヒヒ: 2年）を行ったとき、骨量減少を抑制する投与量では骨石灰化障害を示唆する結果が得られていない¹⁷⁾。成長過程のラット（Schenk評価系）において、骨吸収を抑制する投与量は骨石灰化を障害する投与量の約1/6,000であり、広い安全域が示されている。