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1. 9.1.1 ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者

   症状を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 脳に器質的障害のある患者

   本剤の作用が強くあらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 呼吸機能障害のある患者（軽度の閉塞性睡眠時無呼吸患者を除く）

   これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   投与しないこと。ボルノレキサントの血漿中濃度が上昇するおそれがある。重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

2. 9.3.2 軽度及び中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類A及びB）のある患者

   ボルノレキサントの血漿中濃度が上昇するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ラット2年間がん原性試験において臨床曝露量の33倍に相当する用量を投与した雄で膵島細胞腫の増加が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性に本剤10mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中ボルノレキサント濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった¹⁾。

   

   単回投与時の血漿中ボルノレキサントの薬物動態パラメータ

   用量 （例数）	Cmax （ng/mL）	tmax注1) （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   10mg （12例）	279±96.7	0.500 （0.500, 3.00）	720±237	2.13±0.185
   平均値±標準偏差

   注1) 中央値（最小値，最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性に本剤10mgを1日1回7日間反復経口投与したときの血漿中ボルノレキサント濃度の薬物動態パラメータは下記のとおりであった²⁾。

   反復投与時の血漿中ボルノレキサントの薬物動態パラメータ

   用量 （例数）	投与日	Cmax （ng/mL）	tmax注2) （h）	AUC注3) （ng・h/mL）	t1/2 （h）
   10mg （6例）	1日目	256±63.2	1.50 （1.50, 2.00）	1210±420	2.04±0.395
   	7日目	265±73.5	1.75 （0.750, 2.00）	1340±632	2.03±0.398
   平均値±標準偏差

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性（12例）に本剤10mgを空腹時及び食後に単回経口投与したとき、ボルノレキサントのC_max及びAUC_0-∞の幾何平均の比（食後/空腹時）とその90％信頼区間は、0.96［0.76, 1.21］及び1.17［1.05, 1.31］であった。t_max（中央値）は食事により1時間遅延した¹⁾。

ヒト血漿におけるボルノレキサントの蛋白結合率は94.5～96.3％であった（in vitro、平衡透析法、評価濃度0.05～2µg/mL）³⁾。

ボルノレキサントは主として代謝により消失し、その代謝には主にCYP3A4が関与していた⁴⁾。経口投与後の血漿中には未変化体が主に認められた。また、代謝物としてオキサアジナン環の脱水素化代謝物（M3）が認められたが、曝露量は薬物関連総曝露量の10％未満であった⁵⁾。

健康成人男性（6例）に¹⁴C標識ボルノレキサント7.5mgを単回経口投与したとき、投与した放射能の総回収率は104.2％であり、尿中に82.4％、糞中に21.8％が排泄された。尿及び糞中からは代謝物のみ検出された⁵⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度及び中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A及びB）各8例に本剤5mgを単回経口投与したとき、ボルノレキサントの血漿蛋白結合率は健康成人と比較して中等度でやや低下がみられた。非結合型ボルノレキサントのC_max及びAUC_0-∞の幾何平均の比とその90％信頼区間は、軽度/健康成人で1.07［0.88, 1.30］及び1.37［1.06, 1.77］、中等度/健康成人で1.42［1.05, 1.93］及び3.06［1.89, 4.96］であった。ボルノレキサントの消失半減期（平均値）は、健康成人で1.90～2.33時間に対し、軽度及び中等度では3.07時間及び4.92時間であった⁶⁾。重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）での薬物動態は検討していない。,,

2. 16.6.2 高齢者

   高齢者を含む健康成人（非高齢者12例、高齢者8例）に本剤20mg^注4)を1日1回7日間反復投与したとき、7日目の血漿中ボルノレキサントのC_max及びAUC_0-24h（平均値±標準偏差）は非高齢者でそれぞれ396±147ng/mL及び1980±873ng・h/mL、高齢者で332±124ng/mL及び1860±866ng・h/mLであり、非高齢者と比べて高齢者で高い傾向はなかった⁷⁾。

   注4) 本剤の承認された用法・用量は「通常、成人にはボルノレキサントとして1日1回5mgを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日1回10mgを超えないこととする。」である。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人（10例）に本剤を1日目に5mgを空腹時に単回経口投与し、6日目に本剤1mg^注5)を単回経口投与、イトラコナゾールを3日目に1回200mgを1日2回、4～7日目に1回200mgを1日1回経口投与した。用量補正した血漿中ボルノレキサントのC_max及びAUC_0-∞の幾何平均の比（イトラコナゾール併用/単独）とその90％信頼区間は、2.24［2.05, 2.45］及び12.2［11.2, 13.4］であった。単独投与時と比較して併用時では、C_maxは約2倍に上昇し、AUC_0-∞は約12倍に増加した⁸⁾。,
   

   注5) 本剤の承認された用法・用量は「通常、成人にはボルノレキサントとして1日1回5mgを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日1回10mgを超えないこととする。」である。

2. 16.7.2 生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション

   本剤5mg単独投与時に対する中程度CYP3A阻害薬を併用投与したときのボルノレキサントの薬物動態パラメータの幾何平均の比（併用/単独）は、フルコナゾール（200mg、1日1回投与）では、C_max及びAUC_0-∞でそれぞれ1.75及び3.04、エリスロマイシン（300mg、1日4回投与）では、1.76及び3.53、ベラパミル（80mg、1日3回投与）では、1.85及び4.00と推定された。ボルノレキサント5mg単独投与時に対するCYP3A誘導薬であるリファンピシン（600mg、1日1回投与）を併用投与したときのC_max及びAUC_0-∞の幾何平均の比（併用/単独）は、0.314及び0.181と推定された⁹⁾。,
   
   

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）

   不眠症患者590例を対象に、本剤5、10mg又はプラセボを1日1回就寝前に14日間投与した結果、睡眠日誌による主観的睡眠潜時は以下のとおりであった。

   睡眠日誌による主観的睡眠潜時（単位：分）

   	プラセボ群	5mg群	10mg群
   ベースライン注6)	58.9±28.8 （196例）	57.0±26.4 （196例）	58.6±28.0 （197例）
   投与2週時注6)	50.2±27.0 （194例）	38.4±19.4 （196例）	39.7±20.6 （197例）
   ベースラインからの変化量注7)	-8.6 ［-11.1, -6.0］	-19.2 ［-21.7, -16.6］	-18.7 ［-21.3, -16.2］
   プラセボとの差注7),注8) p値注9)	―	-10.6 ［-14.2, -7.0］ p＜0.001	-10.1 ［-13.8, -6.5］ p＜0.001

   注6) 平均値±標準偏差
   注7) 最小二乗平均値［95％信頼区間］
   注8) 投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースラインを共変量とし、共分散構造をUN、自由度調整をKenward-Roger法により行ったMMRMにより算出された。
   注9) 有意水準両側5％。検定の多重性はプラセボ群と本剤10mg群の比較で有意差が認められた場合にのみプラセボ群と本剤5mg群との比較を行う固定順序法により調整された。

   副作用発現割合は、5mg群5.1％（10/196例）、10mg群6.6％（13/197例）であった。主な副作用は傾眠で、5mg群3.1％（6/196例）、10mg群3.6％（7/197例）であった。また、日中の主観的眠気を評価した「日本語版カロリンスカ眠気尺度（日本語版KSS）」及び認知機能を評価した「数字符号置換検査（DSST）の正答数及び正答率」において、いずれも本剤投与による影響は認められなかった¹⁰⁾。

2. 17.1.2 国内長期投与試験（非盲検試験）

   不眠症患者367例を対象に、本剤5又は10mgを1日1回就寝前に最大52週間投与した。
   副作用発現割合は、5mg群10.3％（19/184例）、10mg群18.0％（33/183例）であった。主な副作用は傾眠で、5mg群3.8％（7/184例）、10mg群11.5％（21/183例）であった¹¹⁾。

1. 17.3.1 自動車運転能力に対する影響

   高齢者を含む健康成人男女（計61例）を対象に、本剤の自動車運転技能への影響を検討するため、無作為化二重盲検4群4期クロスオーバー試験を実施した。プラセボ、本剤10、20mg^注12)又は陽性対照を1日1回8日間就寝前に投与し、1日目及び8日目の投与9時間後（それぞれ2日目及び9日目の朝）に、自動車運転技能に対する影響を検討した。陽性対照投与期では2～7日目はプラセボを投与した。
   自動車運転技能の主要指標は60分間累積SDLP^注13)のプラセボ投与期との差の両側90％信頼区間の上限が9.23cm未満（血中アルコール濃度0.05％での運転能力低下に相当する閾値であり、評価系を確立することを目的に実施した臨床試験における、血中アルコール濃度が0.05％の場合に認められる運転能力低下の結果に基づいて設定した¹²⁾）であることとした。
   本剤10mg、本剤20mg及び陽性対照投与後の60分間累積SDLPのプラセボ投与期との差は下記の表及び図のとおりであった。

   60分間累積SDLP（単位：cm）

   	プラセボ投与期	本剤10mg投与期	本剤20mg投与期	陽性対照投与期
   2日目（単回投与による影響の検討）
   60分間累積SDLP	35.75±8.71 （55例）	36.57±9.94 （56例）	37.74±9.34 （57例）	42.71±10.95 （57例）
   プラセボとの差注10),注11) ［90％信頼区間］	―	0.77 ［-0.63, 2.17］ （55例）	2.13 ［0.73, 3.53］ （54例）	6.17 ［4.77, 7.58］ （53例）
   9日目（反復投与による影響の検討）
   60分間累積SDLP	35.68±8.71 （56例）	35.23±9.04 （56例）	35.80±8.73 （57例）	41.03±10.97 （55例）
   プラセボとの差注10),注11) ［90％信頼区間］	―	-0.42 ［-1.88, 1.04］ （56例）	-0.04 ［-1.50, 1.42］ （56例）	5.43 ［3.95, 6.90］ （53例）
   平均値±標準偏差（評価例数） 投与9時間後に評価

   
   

   注10) 最小二乗平均値
   注11) 薬剤群、年齢、性別、組、投与時期、評価時期及び薬剤群と評価時期の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とした混合効果モデルにより算出された。

   

   60分間累積SDLPの陽性対照投与期とプラセボ投与期との差の90％信頼区間の上限は閾値（9.23cm）未満であったものの、いずれの評価時期においても90％信頼区間の下限が0を超え、本試験は分析感度を有していることが示された。
   本剤投与については、単回投与及び8日間投与の翌朝（投与から9時間後）における60分間累積SDLPのプラセボとの差は、本剤10mg投与期及び本剤20mg投与期の単回及び反復投与で、いずれも90％信頼区間の上限が事前に設定した閾値（9.23cm）未満であったが、本剤20mgの単回投与で90％信頼区間の下限は0を上回っていた。60分間累積SDLPの本剤投与期とプラセボ投与期との差が9.23cm以上であった被験者は、本剤10mg投与期の2及び9日目（以下同順）でそれぞれ7.3％（4/55例）及び3.6％（2/56例）、本剤20mg投与期で20.4％（11/54例）及び8.9％（5/56例）、陽性対照投与期では32.1％（17/53例）及び20.8％（11/53例）であった¹³⁾。
   
   

   注12) 本剤の承認された用法・用量は「通常、成人にはボルノレキサントとして1日1回5mgを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、1日1回10mgを超えないこととする。」である。
   注13) 自動車運転シミュレータを用いて道路のセンターラインから車体右端までの距離を測定し、その標準偏差（SDLP）を算出した。

2. 17.3.2 平衡機能、認知機能及び記憶に対する影響

   健康高齢者（16例）を対象に、本剤5、10mgを就寝前に投与したとき、プラセボと比較して翌朝の平衡機能（投与8時間後）、認知機能及び記憶力（投与9時間後）の低下は認められなかった¹⁴⁾。

3. 17.3.3 呼吸機能への影響

   軽度閉塞性睡眠時無呼吸低呼吸患者（46例）を対象に、本剤10mgを就寝前に投与したとき、臨床的に意義のある呼吸機能に対する影響は認められず、また、無呼吸低呼吸指数はプラセボと同程度であった¹⁵⁾。

ボルノレキサントはオレキシン1（OX₁）及びオレキシン2（OX₂）受容体に対する拮抗薬で、ヒトのOX₁及びOX₂受容体に対する結合親和性（K_i値）はそれぞれ0.460及び0.374nmol/Lであった¹⁶⁾。
ボルノレキサントは、覚醒を促進する神経ペプチドであるオレキシンA及びBのOX₁及びOX₂受容体への結合を阻害することにより、覚醒から睡眠へ移行させると考えられる。

ボルノレキサントの投与により、ラットにおいて入眠潜時の短縮並びにレム睡眠及びノンレム睡眠の増加が認められた¹⁷⁾。