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1. 9.1.1 重篤な心臓障害のある患者

   本剤は静脈還流量増加作用を介した心臓への作用を有しているため、静脈還流を治療上抑制している患者等に投与する場合、病態を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 重篤な血管障害のある患者

   閉塞性動脈硬化症等の重篤な血管狭窄のある患者に投与する場合、病態を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 高血圧の患者

   基礎疾患として高血圧がある起立性低血圧患者に使用する場合、過度の血圧上昇が起こるおそれがある。

4. 9.1.4 前立腺肥大に伴う排尿困難のある患者

   本剤が膀胱頸部のα受容体に作用するため、排尿困難を悪化させるおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   投与間隔をあけて使用すること。消失半減期の延長により血中濃度が持続する。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラットで胎児への移行、吸収胚の増加、胎児体重低値及び骨化遅延、ウサギで死胚胎児の増加及び骨化遅延が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 高温多湿を避け、服用時にPTPシートから取り出すよう指導すること。
3. 14.1.3 本剤は舌の上にのせ唾液を浸潤させ舌で軽くつぶし、崩壊後唾液のみで服用可能である。口腔粘膜から吸収されることはないため、唾液で飲み込むこと。また、水で服用することもできる。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人12名にミドドリン塩酸塩として2mgを空腹時単回経口投与したときの血清中未変化体及び脱グリシン体（活性本体）の薬物動態パラメータの平均値は以下のとおりであった¹⁾ 。

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）
   ミドドリン塩酸塩 （未変化体）	2.8	1.1	1.0	5.2
   脱グリシン体 （活性本体）	5.3	1.5	2.4	19.1

   2mgを空腹時単回経口投与すると、血清中未変化体濃度は投与後1.1時間で最高に達し、その後は急激に低下して4時間以降はほとんど検出されなかった。
   一方、活性本体の濃度は1.5時間で最高に達し、最高血清中濃度は未変化体濃度を大きく上回り、その後は半減期2.4時間で減衰した。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人6名にミドドリン塩酸塩として1回2mgを1日2回、1回4mgを1日2回で7日間反復経口投与時の血清中濃度は単回投与時と比較して差は認められず、蓄積性はないものと考えられた^1),2) 。

3. 16.1.3 生物学的同等性［メトリジンD錠2mg申請時データ］

   健康成人を対象としたクロスオーバー法による、メトリジンD錠2mgとメトリジン錠2mgの生物学的同等性試験を行った。その結果、活性本体の血漿中濃度は両剤形間で同様の推移を示し、メトリジンD錠2mgとメトリジン錠2mgは生物学的に同等であることが確認された³⁾ 。

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-24 （ng・hr/mL）
   メトリジンD錠2mg	4.09	1.55	20.32
   メトリジン錠2mg	4.26	1.23	20.17
   （n＝20）

   

1. 16.2.1 プロドラッグ化によるバイオアベイラビリティの改善

   健康成人にミドドリン塩酸塩（2mg）と等モルの活性本体の塩酸塩（1.6mg）を単回経口投与し、活性本体のAUCを比較すると、AUCは直接活性本体の塩酸塩を投与した時よりミドドリン塩酸塩投与時の方が有意に高く、プロドラッグ化によるバイオアベイラビリティの改善が示された⁴⁾ 。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人にミドドリン塩酸塩として2mgを食後又は空腹時に単回経口投与したところ、未変化体及び活性本体の体内動態は食事による影響を受けなかった⁵⁾ 。

ヒト血清蛋白結合率は未変化体では24～31%、活性本体では27～28%であった（in vitro）⁶⁾ 。

健康成人にミドドリン塩酸塩として4mgを単回経口投与後1～2時間の血清中代謝物は活性本体が67%、未変化体が28%であった。投与後8時間までの尿中代謝物は活性本体のO-脱メチル・酸化的脱アミノ体及びその抱合体が35%と最も多く、ついで活性本体が21%であった⁴⁾ 。

1. 16.5.1 尿中排泄

   健康成人にミドドリン塩酸塩として2mgを空腹時単回経口投与すると、尿中排泄は投与後24時間までにほぼ終了した¹⁾ 。
   また1回2mgを1日2回、1回4mgを1日2回での7日間反復経口投与時の尿中排泄率は単回投与時と比較して差は認められなかった^1),2) 。

1. 16.6.1 小児における尿中排泄

   起立性低血圧の小児患者にミドドリン塩酸塩として2mgを単回経口投与したところ、未変化体、活性本体の尿中排泄は成人とほぼ同様であった⁷⁾ 。

メトリジン錠2mgで承認時に実施された国内第Ⅱ相の一般試験、国内第Ⅲ相の二重盲検比較試験及び一般試験における成績は以下のとおりであった^{8),9),10),11),12)} 。

ミドドリン塩酸塩の血圧上昇作用（ラット、ネコ）、摘出血管平滑筋収縮作用（ウサギ胸部大動脈、イヌ大腿動静脈、ヒト伏在静脈など）はα₁遮断薬で抑制されるが、α₂遮断薬ではほとんど抑制されず、またβ受容体刺激作用、β遮断作用はないことから、末梢血管収縮作用は、選択的α₁受容体刺激作用に基づくものと考えられた^13),14),15) 。

1. 18.2.1 本態性低血圧、起立性低血圧患者への1回2mg1日2回～1回2mg1日3回の2～4週間投与において、坐位、臥位、立位後1分の血圧を有意に上昇させた¹⁶⁾ 。
2. 18.2.2 本態性低血圧、起立性低血圧患者への1回2mgを1日2回の1週間投与において、起立時の血圧低下を有意に抑制した¹⁷⁾ 。
3. 18.2.3 健康成人男性への1回4mgを1日2回の1週間投与において、血圧に影響を及ぼさなかった²⁾ 。

1. 18.3.1 血圧上昇作用
   1. (1) イヌ、サルにおいて、骨格筋、消化管血管床の末梢血管を収縮させることにより総末梢血管抵抗を増大させて血圧を上昇させた^{13),18),19),20)} 。イヌにおいて、ミドドリン塩酸塩の血圧上昇作用は心臓作用によるものではないと考えられた¹⁴⁾ 。
   2. (2) イヌにおいて、経口投与における血圧上昇作用の発現は緩徐であり、作用時間は長かった¹³⁾ 。
2. 18.3.2 起立性低血圧モデルに対する作用
   1. (1) ウサギにおいて、両側迷走神経、頸動脈洞神経、減圧神経を切断し、さらにhead-up 30°体軸変換させることで誘発した血圧の低下を抑制した²¹⁾ 。
   2. (2) イヌにおいて、ヘキサメトニウム投与後にhead-up 30°体軸変換させることで誘発した血圧、大脳組織血流量、心拍出量などの低下を抑制した²²⁾ 。
   3. (3) サルにおいて、脱血負荷時の脳血流量の低下を抑制した²⁰⁾ 。