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1. 9.1.1 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストール等による治療が行われている患者

   本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与すること。ミソプロストール等による治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある。

2. 9.1.2 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   消化性潰瘍を再発させるおそれがある。

3. 9.1.3 血液の異常又はその既往歴のある患者（重篤な血液の異常のある患者を除く）

   血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある。

4. 9.1.4 出血傾向のある患者

   血小板機能低下が起こり、出血傾向を助長するおそれがある。

5. 9.1.5 心機能異常のある患者（重篤な心機能不全のある患者を除く）

   心機能異常を悪化させるおそれがある。

6. 9.1.6 高血圧症のある患者（重篤な高血圧症のある患者を除く）

   血圧を上昇させるおそれがある。

7. 9.1.7 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息又はその既往歴のある患者を除く）

   アスピリン喘息でないことを十分に確認すること。気管支喘息患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれており、それらの患者では喘息発作を誘発するおそれがある。,

8. 9.1.8 潰瘍性大腸炎の患者

   症状を悪化させるおそれがある。

9. 9.1.9 クローン病の患者

   他の非ステロイド性消炎鎮痛剤で症状が悪化したとの報告がある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   投与しないこと。プロスタグランジン合成阻害作用による腎血流量の低下等により、腎機能障害を更に悪化させるおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能障害又はその既往歴のある患者あるいは腎血流量が低下している患者（重篤な腎機能障害のある患者を除く）

   腎機能障害を悪化又は再発あるいは誘発させるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。肝機能異常があらわれ、肝機能障害を更に悪化させるおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   肝機能障害を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.5.1 妊娠後期の女性
   1. (1) 投与しないこと。妊娠後期のラットに投与した実験において、ヒトに本剤2枚を貼付した場合に得られる血漿中曝露量（AUC）の等倍未満で、母動物の死亡、分娩遅延、出生率の低下、死産児数の増加が認められている。
   2. (2) 他の非ステロイド性消炎鎮痛剤の外皮用剤を妊娠後期の女性に使用し、胎児動脈管収縮が起きたとの報告がある。
2. 9.5.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性（妊娠後期の女性を除く）

   *治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与する際には、必要最小限にとどめ、羊水量、胎児の動脈管収縮を疑う所見を妊娠週数や投与日数を考慮して適宜確認するなど慎重に投与すること。妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（全身作用を期待する製剤）を妊娠中期の妊婦に使用し、胎児の動脈管収縮が起きたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行すること、及び、ヒトに本剤2枚を貼付した場合に得られる血漿中曝露量（AUC）の約3倍を示す母動物において出生児の体重増加抑制が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に特に注意し、必要最小限の使用にとどめるなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   胸内苦悶、悪寒、冷汗、呼吸困難、四肢しびれ感、血圧低下、血管浮腫、蕁麻疹等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 急性腎障害、ネフローゼ症候群（いずれも頻度不明）

   乏尿、血尿、尿蛋白、BUN・血中クレアチニン上昇、高カリウム血症、低アルブミン血症等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 胃腸出血（頻度不明）
4. 11.1.4 再生不良性貧血（頻度不明）
5. 11.1.5 喘息発作の誘発（アスピリン喘息）（頻度不明）

   乾性ラ音、喘鳴、呼吸困難感等の初期症状が発現した場合は投与を中止すること。,

6. 11.1.6 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis : TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 意識障害、意識喪失を伴う痙攣

   フルルビプロフェン　アキセチルにおいて、意識障害、意識喪失を伴う痙攣（0.1%未満）があらわれるとの報告がある。

8. 11.1.8 *心筋梗塞、脳血管障害（いずれも頻度不明）

   *心筋梗塞、脳血管障害等の心血管系血栓塞栓性事象があらわれることがある¹⁾ 。

1. 14.1.1 貼付部位
   1. (1) 損傷皮膚及び粘膜に使用しないこと。
   2. (2) 湿疹又は発疹の部位に使用しないこと。
   3. (3) 貼付部の皮膚の状態に注意しながら慎重に使用すること。
2. 14.1.2 貼付時

   本剤を剥離する際は皮膚の損傷を避けるため、ゆっくりと慎重に剥離すること。

非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にエスフルルビプロフェン40mgを24時間単回貼付した時の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった。また、製剤中の薬物残存量から求めた経皮吸収率は48.34%であった²⁾。

   投与量 （例数）	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
   40mg （7例）	751±360	17.7±5.94	8.60±0.615	19000±9390
   平均値±標準偏差

   

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にエスフルルビプロフェン80mgを1日1回23時間、7日間反復貼付した時の薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

   投与量 （例数）	投与日	Cmax （ng/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）	AUC0-23h （ng・h/mL）
   80mg (6例)	1日目	1360±551	10.3±1.51	―	23500±8530
   	7日目	2710±669	6.67±2.07	8.13±0.503	47000±10100
   平均値±標準偏差、―：データなし

1. 16.3.1 組織移行性

   人工膝関節置換術を予定している変形性膝関節症患者に、エスフルルビプロフェン20mgを12時間単回貼付した時の滑膜、関節液及び血漿中エスフルルビプロフェン濃度は、いずれもフルルビプロフェン水性貼付剤40mgと比較して、それぞれ14.8、32.7及び34.5倍高かった⁴⁾。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   エスフルルビプロフェンのヒト血漿蛋白結合率は99.95%であり、結合蛋白は主にアルブミンと考えられた⁵⁾（in vitro）。

エスフルルビプロフェンは主としてCYP2C9で酸化代謝される⁶⁾。代謝におけるCYP2C9遺伝子多型の影響をヒト肝ミクロソームを用いて検討した結果、代謝活性の低いPM（遺伝子型：CYP2C9^*3/^*3）の4’-水酸化活性（CL_int）は代謝活性が正常なEM（遺伝子型：CYP2C9^*1/^*1）の1/69であった⁷⁾（in vitro）。

健康成人にエスフルルビプロフェン80mgを24時間単回貼付した時、貼付開始後72時間までの未変化体の尿中排泄率は投与量の0.253%であり、尿中にはほとんど排泄されなかった³⁾。
尿中の主代謝物は4’-ヒドロキシ体のグルクロン酸又は硫酸抱合体であり、そのほかに未変化体のグルクロン酸抱合体、4’-ヒドロキシ体、3’-ヒドロキシ-4’-メトキシ体のグルクロン酸抱合体が認められた⁸⁾。

1. 17.1.1 プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（用量設定試験／第Ⅱ相試験／国内）

   変形性膝関節症患者を対象にプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（第Ⅱ相用量設定試験）を実施した。エスフルルビプロフェン10mg、20mg、40mg、又は基剤を2週間貼付した時、VAS（椅子から立ち上がる時の膝の痛み）のベースラインからの変化量は、以下のとおりであった。

   第Ⅱ相用量設定試験

   	10mg群	20mg群	40mg群	基剤群
   ベースライン	57.8±12.3 （121）	56.0±12.5 （127）	57.0±12.4 （134）	58.4±13.5 （126）
   最終評価時	26.1±17.5 （121）	24.5±17.6 （127）	21.5±16.7 （134）	28.4±18.9 （126）
   変化量	－31.7±17.1 （121）	－31.5±16.1 （127）	－35.5±17.1 （134）	－30.1±18.8 （126）
   群間差注1) ［95%信頼区間］注1) p値注1),注2)	－1.9 ［－6.0, 2.2］	－2.5 ［－6.5, 1.5］ p＝0.112	－6.1 ［－10.1, －2.1］ p＝0.001	―
   平均値（mm）±標準偏差（例数） 注1) ベースライン値及び投与群を説明変数とした共分散分析モデル（有意水準片側0.025） 注2) 本剤40、20、10mg群と基剤群との対比較について、固定順序法により、検定の多重性を考慮

   貼付部位の副作用発現割合は、10mg群で9.9%（12例/121例）、20mg群で3.9%（5例/127例）、40mg群で10.4%（14例/134例）であった。40mg群における主な副作用として、適用部位皮膚炎が7.5%（10例/134例）及び適用部位そう痒感が1.5%（2例/134例）認められた。
   貼付部位以外の副作用発現割合は、10mg群で4.1%（5例/121例）、20mg群で3.9%（5例/127例）、40mg群で3.7%（5例/134例）であった。40mg群における主な副作用として、血中尿素増加が2.2%（3例/134例）認められた⁹⁾。

2. 17.1.2 フルルビプロフェン貼付剤を対照とした非盲検^注3)無作為化並行群間比較試験（第Ⅲ相試験／国内）

   変形性膝関節症患者を対象にフルルビプロフェン貼付剤を対照とした非盲検^注3)無作為化並行群間比較試験（第Ⅲ相試験）を実施した。エスフルルビプロフェン40mg又はフルルビプロフェン貼付剤を2週間貼付した時、VAS（椅子から立ち上がる時の膝の痛み）のベースラインからの変化量は、以下のとおりであった。
   

   注3) 被験者及び治験担当医師に対して、投与群に関する情報を適切に管理し、試験を実施した。

   第Ⅲ相試験

   	40mg群	フルルビプロフェン貼付剤群
   ベースライン	59.5±12.7 （315）	59.3±12.5 （317）
   最終評価時	18.5±15.3 （315）	28.8±18.1 （317）
   変化量	－41.0±15.5 （315）	－30.5±15.9 （317）
   群間差注4) ［95%信頼区間］注4) p値注4)	－10.4 ［－12.7, －8.0］ p＜0.001	―
   平均値（mm）±標準偏差（例数） 注4) ベースライン値及び投与群を説明変数とした共分散分析モデル（有意水準片側0.025）

   エスフルルビプロフェン40mg群の貼付部位の副作用発現割合は9.5%（30例/316例）であり、主な副作用として、適用部位皮膚炎3.5%（11例/316例）、適用部位湿疹1.9%（6例/316例）、適用部位紅斑1.6%（5例/316例）及び適用部位そう痒感1.6%（5例/316例）が認められた。貼付部位以外の副作用発現割合は4.4%（14例/316例）であり、主な副作用として、血中尿素増加1.6%（5例/316例）、血中クレアチニン増加1.3%（4例/316例）が認められた¹⁰⁾。

エスフルルビプロフェンは、ラセミ体であるフルルビプロフェンの光学異性体（S体）である。
エスフルルビプロフェンは、シクロオキシゲナーゼ活性を阻害することが明らかにされており¹¹⁾（in vitro）、主としてこの作用により消炎・鎮痛効果を示すものと考えられる。

疼痛モデルであるイヌの尿酸塩膝関節炎疼痛¹²⁾、ラットのカラゲニン炎症性疼痛¹²⁾、硝酸銀関節炎疼痛¹²⁾及びアジュバント関節炎疼痛¹¹⁾のいずれにおいても、鎮痛作用を示した。

炎症モデルであるラットのカラゲニン足蹠炎症¹³⁾、打撲浮腫¹³⁾及びアジュバント関節炎¹¹⁾のいずれにおいても、抗炎症作用を示した。