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• 〈関節リウマチ〉

1. 9.1.1 手術直後の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。重篤な血液障害等を起こすおそれがある。

2. 9.1.2 全身状態が悪化している患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。重篤な血液障害等を起こすおそれがある。

• 〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉

1. 9.1.3 血液障害のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。重篤な血液障害を起こすおそれがある。

2. 9.1.4 SLEの患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。SLEの症状を悪化させるおそれがある。

• 〈効能共通〉

1. 9.1.5 血液障害の既往のある患者

   血液障害を起こすおそれがあるので血液検査を定期的に行うこと。,,

2. 9.1.6 ペニシリン系薬剤に対して過敏症の既往のある患者

• 〈関節リウマチ〉

1. 9.2.1 腎機能障害のある患者

   投与しないこと。ネフローゼ等の重篤な腎機能障害を起こすおそれがある。,

• 〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉

1. 9.2.2 腎機能障害のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。重篤な腎機能障害を起こすおそれがある。

• 〈効能共通〉

1. 9.2.3 腎機能障害の既往のある患者

   腎機能障害を起こすおそれがあるので尿蛋白等の腎機能検査を定期的に行うこと。,,

肝機能異常を起こすおそれがあるので肝機能検査値に注意すること。

• 〈関節リウマチ〉

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性

   妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ヒトで催奇形性を疑う症例報告がある。

• 〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉

1. 9.5.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性

   妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上やむを得ないと判断される場合にのみ投与すること。ヒトで催奇形性を疑う症例報告がある。

授乳しないことが望ましい。動物試験（ラット）において乳汁移行が認められ、出生児の死亡数増加及び成長遅延が認められている。

1. 9.7.1 成長期の小児で結合組織の代謝障害のある児

• 〈関節リウマチ〉

  投与しないこと。結合組織異常を起こすおそれがある。

• 〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉

  治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。結合組織異常を起こすおそれがある。

1. 9.7.2 「9.7.1 成長期の小児で結合組織の代謝障害のある児」以外の児

• 〈関節リウマチ、ウイルソン病（肝レンズ核変性症）〉

  治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈鉛・水銀・銅の中毒〉

  低出生体重児、新生児及び乳児には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。低出生体重児、新生児及び乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

• 〈関節リウマチ〉

  治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。重篤な血液障害等を起こすおそれがある。

• 〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉

  重篤な血液障害等を起こすおそれがある。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 白血球減少症（0.8%）、無顆粒球症（頻度不明）、顆粒球減少症（0.1%未満）、好酸球増多症（0.1%未満）、血小板減少症（1.1%）、再生不良性貧血（0.1%未満）、貧血（低色素性貧血、溶血性貧血等）（0.6%）、汎血球減少症（0.1%未満）、血栓性血小板減少性紫斑病（モスコビッチ症候群）（頻度不明）、ネフローゼ症候群（膜性腎症等）（0.1%未満）

   ,,,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 肺胞炎、間質性肺炎・PIE（好酸球性肺浸潤）症候群、閉塞性細気管支炎（いずれも頻度不明）

   症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 グッドパスチュア症候群（頻度不明）

   尿所見の異常と喀血やX線での肺浸潤が関連して認められた場合には、直ちに投与を中止すること。

4. 11.1.4 味覚脱失（0.4%）、視神経炎（頻度不明）
5. 11.1.5 SLE様症状（0.1%未満）、天疱瘡様症状（0.3%）、重症筋無力症（0.1%未満）

   ,

6. 11.1.6 神経炎（0.1%未満）、ギランバレー症候群を含む多発性神経炎（頻度不明）
7. 11.1.7 多発性筋炎（0.1%未満）、筋不全麻痺（頻度不明）
8. 11.1.8 血栓性静脈炎、アレルギー性血管炎、多発性血管炎（いずれも頻度不明）

   血栓性静脈炎、アレルギー性血管炎（白血球破砕性血管炎等）、肺・腎臓等に多様な臓器障害を引き起こし、血清学的に抗好中球細胞質抗体（MPO-ANCA）陽性であることを特徴とする多発性血管炎等があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 胆汁うっ滞性肝炎（頻度不明）

   関節リウマチ患者で胆汁うっ滞性肝炎が報告されている。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

健康成人に200mgを空腹時単回経口投与した場合、血中濃度パラメータは以下のとおりであった²⁾ 。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人（n＝6）に空腹時、食後に、ペニシラミン500mgを単回経口投与した場合、ペニシラミンの血中濃度パラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。
   ペニシラミンのT_1/2は各群で有意差は認められないものの、食後のC_max及びAUCは空腹時に比べ低下した（外国人データ）¹⁾ 。

¹⁴C-ペニシラミン20mg/kgをラットに単回経口投与した場合、投与後短時間で中枢神経を除く全身へのすみやかな分布が認められ、大動脈、軟骨、皮膚、アキレス腱への分布が高く、筋肉、脂肪には低かった³⁾ 。なお、本薬は血漿蛋白とジスルフィド結合を形成することが認められ、蛋白結合率は経時的に上昇し投与後24時間ではほぼ100%に達した⁴⁾ 。

健康成人に200mgを単回経口投与した場合、尿中主代謝物はペニシラミン-システインであり、ペニシラミンジスルフィドも検出された⁵⁾ 。

健康成人に200mgを単回経口投与した場合、投与後24時間までの総ペニシラミンの尿中排泄率は投与量の35.2%であった⁵⁾ 。

1. 16.7.1 経口鉄剤、マグネシウム又はアルミニウムを含有する制酸剤

   健康成人（n＝6）に非併用時、空腹時鉄剤服用直後、空腹時制酸剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム含有）服用直後に、ペニシラミン500mgを単回経口投与した場合、ペニシラミンの血中濃度パラメータは以下のとおりであった¹⁾ 。
   ペニシラミンのT_1/2は各群で有意差は認められないものの、鉄剤服用後及び制酸剤服用後のC_max及びAUCは非併用時に比べ1/2～1/6に低下した（外国人データ）¹⁾ 。

• 〈関節リウマチ〉

1. 17.1.1 国内二重盲検比較試験

   活動性の関節リウマチ患者（212例）を対象に、ペニシラミンの1日投与量として初期量を300mgとし、前半12週間は4週間ごとに300→400→600mgと漸増する方式を原則とし（治療上の理由によっては投与量の維持又は減量）、13週目以後は適宜増減し、900mgを上限とし、24週間経口投与した。ペニシラミン投与群の最終全般改善度（有効率）は以下のとおりであった⁶⁾ 。

   疾患名	有効率（%）【有効以上】
   関節リウマチ	65.0（39/60）

   国内二重盲検比較試験における副作用発現割合はペニシラミン投与群で48.9%（44例/90例）で、発現した主な副作用は皮疹34.4%（31例/90例）、胃腸障害11.1%（10例/90例）、味覚障害5.6%（5例/90例）であった。

2. 17.1.2 国内一般臨床試験

   活動性の関節リウマチ患者（713例）を対象とした一般臨床試験で本剤の有効性が認められた^{注3),7),8),9),10),11),12),13),14),15),16),17),18),19),20),21),22)} 。

   疾患名	有効率（%）【有効以上】
   関節リウマチ	66.2（450/680）
   注3) 多施設臨床試験及び施設別臨床試験の合算である。

• 〈関節リウマチ〉

  その病因が不明なためペニシラミンの作用機序は未だ明確になっていないが、蛋白質変性抑制作用、蛋白質解離作用、免疫応答に対する作用等により関節リウマチにおける病像全般に好影響を与えると考えられる。

• 〈ウイルソン病（肝レンズ核変性症）、鉛・水銀・銅の中毒〉

  ペニシラミンが重金属とキレート化合物を生成しその排泄を促進させる。

ペニシラミンは、ヒトγ-グロブリンを用いたin vitro試験において蛋白変性抑制作用が、ヒト関節液を用いたin vitro試験においてコラゲナーゼ活性抑制作用が、またラットカラゲニン肉芽腫由来の培養線維芽細胞を用いたin vitro試験においてライソゾーム膜安定化作用等が認められている。これらの作用は、直接あるいは間接的に生体成分の抗原性獲得に抑制的に働くと考えられる^23),24),25) 。

ペニシラミンはSH基により、関節リウマチ患者におけるリウマトイド因子をはじめ免疫複合体の分子内S-S結合を解離する作用を有する²⁶⁾ 。

ペニシラミンは、マウスにおいてT-リンパ球を介して免疫系に作用し、免疫機能を抑制あるいは増強する免疫調節作用を有すると考えられる²⁷⁾ 。

ウイルソン病患者において、ペニシラミン2分子は血清銅1分子と結合して可溶性のキレートを形成し、尿中銅排泄を促進する。血清銅濃度の減少に伴い、組織内の銅が血清中に遊離し、脳、肝、腎、角膜等の臓器内に銅が過剰沈着するのを防ぐ。
重金属（鉛・水銀）負荷ラットにおいて、ペニシラミンは尿中重金属排泄量を増加させ、体外への重金属の除去を促進する^{28),29),30),31),32),33)} 。