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1. 9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態の患者
   • 激しい筋肉運動を行う患者
   • 過度のアルコールを摂取する患者

   ,

2. 9.1.2 尿路感染、性器感染のある患者

   症状を悪化させるおそれがある。,,

3. 9.1.3 脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）

   本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害（eGFRが15mL/min/1.73m²以上29mL/min/1.73m²以下）のある患者又は透析中の末期腎不全患者

   投与しないこと。本剤の効果が期待できないため。,,

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害（eGFRが30mL/min/1.73m²以上59mL/min/1.73m²以下）のある患者

   投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の効果が十分に得られない可能性がある。,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類　Class C）のある患者

   重度の肝機能障害のある患者は臨床試験では除外されている。

**妊婦又は妊娠している可能性のある女性にはインスリン製剤等を使用することとし、本剤は投与しないこと。動物実験（ラット）において、妊娠動物に150mg/kg/日（最大臨床推奨用量（1日1回5mg）を投与した場合の曝露量（AUC）の約47倍）以上を経口投与した場合に、母動物の体重低下に起因した骨格変異、骨化遅延又は心室中隔膜部欠損が報告されている。動物実験（ラット）で、生後21日〜91日の曝露により、幼若動物で腎盂拡張が報告されている。また、動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

授乳中の女性には本剤投与中は授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

**低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は10歳未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。
2. 9.8.2 脱水の発現に注意すること。高齢者は脱水を起こしやすく、また、脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。,

1. 11.1.1 **低血糖（1.2%^注1)）

   低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。,,,,

2. 11.1.2 **腎盂腎炎（0.1%）、敗血症（頻度不明）

   腎盂腎炎があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,

3. 11.1.3 **外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（0.1%）

   外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。,,

4. 11.1.4 脱水（0.1%）

   口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。,,,

5. 11.1.5 ケトアシドーシス（頻度不明）

   ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがある。,,

1. 14.1.1 アルミ包装をめくり、薬剤（フィルム）を取り出して服用するよう指導すること。
2. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

雌雄ラットにルセオグリフロジン4、20、100mg/kg/日を104週間反復経口投与したがん原性試験において、雄に100mg/kg/日（最大臨床推奨用量（1日1回5mg）を投与した場合の曝露量（AUC）の約18倍）を投与したとき、副腎に褐色細胞腫、精巣に間細胞腫及び腸間膜リンパ節に血管腫瘍の発生頻度増加が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したときの血漿中未変化体及び活性代謝物M2の濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。

   

   投与量	測定対象	Cmax （ng/mL）	tmax注2) （h）	t1/2 （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
   2.5mg （n＝9）	ルセオグリフロジン	100±22.3	**1.00 （0.500, 2.00）	11.2±1.05	1000±163
   	M2	3.98±0.538	**6.00 （1.50, 12.0）	13.4±1.11	122±15.9
   平均値±標準偏差 ** 注2) 中央値（最小値，最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   成人2型糖尿病患者にルセオグリフロジン2.5mg又は5mgを1日1回7日間反復経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。なお、投与7日目のAUC_0-24hから算出した活性代謝物M2の未変化体に対するモル比は、2.5mg及び5mg投与においてそれぞれ14.0及び14.8%であった^2),3)。

   投与量	投与日	Cmax （ng/mL）	tmax注3) （h）	t1/2 （h）	AUC注4) （ng・h/mL）
   2.5mg （n＝8）	1日目	119±27.0	**0.500 （0.500, 1.50）	9.24±0.928	864±132
   	7日目	136±42.0	**0.500 （0.500, 3.00）	9.20±0.710	899±148
   5mg （n＝8）	1日目	243±45.7	**0.500 （0.500, 1.00）	8.96±1.11	1690±271
   	7日目	299±50.3	**0.500 （0.500, 1.00）	9.54±1.26	1880±318
   平均値±標準偏差 ** 注3) 中央値（最小値，最大値） 注4) 1日目はAUC0-∞、7日目はAUC0-24h

3. 16.1.3 生物学的同等性

   健康成人男性に、ルセフィODフィルム2.5mg（水なし又は水で服用）1枚とルセフィ錠2.5mg（水で服用）1錠をクロスオーバー法によりそれぞれ空腹時単回経口投与したときの、血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。ルセフィODフィルム2.5mgは、水なし又は水で服用した場合のいずれにおいても、ルセフィ錠2.5mgと生物学的に同等であることが確認された⁴⁾。

   1. (1) 水なしで服用

      

      投与製剤	Cmax （ng/mL）	AUC0-48h （ng・h/mL）	tmax注5) （h）	t1/2 （h）
      ルセフィODフィルム 2.5mg （n＝36）	100±21.1	1020±196	**1.50 （0.500, 4.00）	10.0±0.981
      ルセフィ錠2.5mg （n＝35）	95.3±20.3	1000±179	**1.00 （0.500, 4.00）	10.1±0.951
      **平均値±標準偏差 ** 注5) 中央値（最小値，最大値）

   2. (2) 水で服用

      

      投与製剤	Cmax （ng/mL）	AUC0-48h （ng・h/mL）	tmax注6) （h）	t1/2 （h）
      ルセフィODフィルム 2.5mg （n＝36）	108±17.6	1020±185	**1.00 （0.500, 2.00）	9.98±0.727
      ルセフィ錠2.5mg （n＝35）	102±22.2	1020±192	**1.00 （0.500, 3.00）	9.82±0.757
      **平均値±標準偏差 ** 注6) 中央値（最小値，最大値）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性（9例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時、朝食5分前（食前）又は朝食30分後（食後）に単回経口投与したとき、C_max及びAUC_0-72hの幾何平均値の比とその90%信頼区間は、食後/食前で0.790［0.670, 0.933］及び0.986［0.958, 1.01］、空腹時/食前で0.922［0.781, 1.09］及び0.980［0.953, 1.01］、食後/空腹時で0.857［0.726, 1.01］及び1.01［0.977, 1.04］、食前/空腹時で1.08［0.919, 1.28］及び1.02［0.991, 1.05］であった¹⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ヒト血漿における蛋白結合率は、50～5000ng/mLの範囲で96.0～96.3%であった⁵⁾ （in vitro、超遠心法）。

健康成人男性にルセオグリフロジンを経口投与したときの血漿及び尿中の主要代謝物として、O-脱エチル体（M2）、エチル基末端の水酸化ののち酸化されたカルボン酸体（M17）、ルセオグリフロジンのグルクロン酸抱合体（M8）及びM2のグルクロン酸抱合体（M12）が認められた⁶⁾。なお、M2はSGLT2阻害作用を有する活性代謝物であり、ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性（SGLT2過剰発現細胞）に対する未変化体及びM2の50%阻害濃度（IC₅₀値）は、それぞれ2.26及び4.01nmol/Lであった⁷⁾ （in vitro）。
ルセオグリフロジンの代謝には主としてCYP3A4/5、4A11、4F2、4F3B及びUGT1A1が関与することが示された⁶⁾ （in vitro）。
ルセオグリフロジンはCYP2C19に対して弱い阻害作用（IC₅₀値：58.3µmol/L）を示したが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1及び3A4に対する阻害作用は示さなかった（IC₅₀＞100µmol/L）⁸⁾ （in vitro）。ルセオグリフロジンはCYP1A2及び2B6を誘導せず、CYP3A4に対し弱い誘導作用を示したが⁸⁾ （in vitro）、成人2型糖尿病患者において尿中6β-ヒドロキシコルチゾール濃度を指標として検討した結果、CYP3A4を誘導しなかった^9),10) （外国人のデータ）。

健康成人男性（9例）にルセオグリフロジン2.5mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後72時間までの未変化体の尿中排泄率（平均値）は4.47%であった¹⁾。
ルセオグリフロジンはP-糖蛋白質（P-gp）の基質であったが、乳がん耐性蛋白質（BCRP）、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP1B1、OATP1B3）、有機アニオントランスポーター（OAT1、OAT3）及び有機カチオントランスポーター（OCT2）の基質ではなかった。また、ルセオグリフロジンはOATP1B3に対し弱い阻害作用（IC₅₀値：93.1µmol/L）を示したが、P-gp、BCRP、OATP1B1、OAT1、OAT3及びOCT2に対する阻害作用は示さなかった（IC₅₀＞100µmol/L）⁸⁾ （in vitro）。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   腎機能障害を伴う成人2型糖尿病患者及び正常腎機能を有する成人2型糖尿病患者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、C_maxは腎機能の低下に伴い低下する傾向を示した^11),12)。

   腎機能障害の程度 ［eGFR注7) ］		Cmax （ng/mL）	tmax注8) （h）	t1/2 （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	尿糖排泄量注9) （g）
   正常 ［90以上］ （n＝11）		272±86.4	**0.500 （0.500, 1.00）	10.4±0.832	2010±508	88.3±36.9
   軽度 ［60～89］ （n＝17）		244±53.4	**0.500 （0.250, 6.00）	10.9±0.752	2070±395	69.7±19.1
   中等度	［45～59］ （n＝10）	252±67.5	**0.500 （0.500, 1.50）	11.2±2.68	2160±878	57.3±14.9
   	［30～44］ （n＝13）	211±62.5	**0.500 （0.500, 12.0）	11.0±1.49	2060±414	35.3±10.8
   重度 ［15～29］ （n＝6）		195±63.1	**1.50 （0.500, 4.00）	13.1±3.62	2420±657	21.8±7.10
   平均値±標準偏差 ** 注7) 推算糸球体濾過量（mL/min/1.73m2） 注8) 中央値（最小値，最大値） 注9) 投与24時間後までの累積尿糖排泄量のベースライン（投与前日）からの変化量

2. 16.6.2 肝機能障害者

   中等度までの成人肝機能障害者及び正常肝機能を有する成人被験者にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したとき、C_maxは正常肝機能を有する被験者と比較して中等度肝機能障害者で約23%低下した^13),14)。

   肝機能障害の程度 ［Child-Pugh分類］	Cmax （ng/mL）	tmax注10) （h）	t1/2 （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
   正常 （n＝6）	228±80.6	**0.500 （0.500, 4.00）	11.0±1.17	1800±427
   軽度［Class A］ （n＝8）	228±54.9	**0.500 （0.500, 0.500）	10.9±1.14	1720±523
   中等度［Class B］ （n＝5）	170±28.4	**0.500 （0.500, 0.500）	12.9±1.85	1780±260
   平均値±標準偏差 ** 注10) 中央値（最小値，最大値）

3. 16.6.3 高齢者

   高齢者（65歳以上の男女24例）にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのC_max及びAUC_0-∞（平均値±標準偏差）は256±63.6ng/mL及び2050±307ng・h/mLであり¹⁵⁾ 、別試験での検討から20～40歳の健康成人男性（8例）にルセオグリフロジン5mgを単回経口投与したときのC_max及びAUC_0-∞は205±53.5ng/mL及び1930±290ng・h/mLであった¹⁶⁾。

4. 16.6.4 **小児

   小児2型糖尿病患者（9～17歳）にルセオグリフロジン2.5mg又は5mgをそれぞれ食直前に単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁷⁾。

   

   投与量	測定対象	Cmax （ng/mL）	tmax注11) （h）	t1/2 （h）	AUC0–∞ （ng・h/mL）
   2.5mg （n＝6）	ルセオグリフロジン	114±34.6	0.500 （0.467, 0.983）	7.89±0.974	787±193
   	M2	4.55±1.49	3.98 （1.95, 4.08）	16.7±3.88	131±36.3
   5mg （n＝7）	ルセオグリフロジン	226±70.0	0.500 （0.467, 1.00）	8.22±1.49	1500±365
   	M2	8.91±4.03	3.97 （0.983, 8.00）	16.4±4.95注12)	266±36.1注12)
   平均値±標準偏差 注11) 中央値（最小値，最大値） 注12) n＝5

健康成人男性にルセオグリフロジンと各種薬剤を併用投与した場合、薬物動態パラメータへの影響は以下のとおりであった^9),18),19)。

1. 17.1.1 単独療法
   1. (1) プラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験/後期第Ⅱ相試験/国内）

      食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な成人2型糖尿病患者（280例）を対象に、ルセオグリフロジン1mg、2.5mg、5mg、10mg又はプラセボを1日1回12週間朝食前に経口投与した。結果は以下のとおりであった^20),21)。

      	HbA1c（NGSP値） （%）			空腹時血糖値 （mg/dL）		食後2時間血糖値 （mg/dL）
      	投与開始時	投与前からの変化量	プラセボとの差	投与前からの変化量	プラセボとの差	投与前からの変化量	プラセボとの差
      プラセボ （n＝57）	7.92±0.84	0.22 ［0.10, 0.34］	―	8.1 ［2.6, 13.6］	―	3.7 ［－6.8, 14.3］	―
      ルセオグリフロジン2.5mg （n＝56）	8.05±0.75	－0.39 ［－0.51, －0.27］	－0.61注14) ［－0.78, －0.44］	－16.8 ［－22.3, －11.3］	－24.9注14) ［－32.7, －17.1］	－52.7 ［－63.5, －41.9］	－56.4注14) ［－71.6, －41.3］
      ルセオグリフロジン5mg （n＝54）	7.86±0.69	－0.46 ［－0.58, －0.34］	－0.68注14) ［－0.85, －0.51］	－21.0 ［－26.7, －15.3］	－29.1注14) ［－37.0, －21.2］	－55.4 ［－66.5, －44.3］	－59.2注14) ［－74.5, －43.8］
      投与開始時：平均値±標準偏差 投与前からの変化量、プラセボとの差：最小二乗平均値 注14) p＜0.001（投与開始時の値を共変量とした無制約LSD法）,［　］は両側95%信頼区間

      副作用発現割合は2.5mg群で16.1%（9例/56例）、5mg群で16.7%（9例/54例）であった。主な副作用は2.5mg群で頻尿8.9%（5例/56例）、尿中アルブミン陽性及び口渇各3.6%（2例/56例）、尿中ケトン体陽性1.8%（1例/56例）であり、5mg群で頻尿5.6%（3例/54例）、尿中β2ミクログロブリン増加3.7%（2例/54例）、尿中アルブミン陽性及び尿中ケトン体陽性各1.9%（1例/54例）であった²¹⁾。なお、低血糖症の副作用発現割合は、プラセボ投与群、ルセオグリフロジン1mg、2.5mg、5mg、10mg投与群いずれの群においても0%（57例、55例、56例、54例、58例中0例）であった²¹⁾。

   2. (2) プラセボ対照二重盲検比較試験（検証試験/第Ⅲ相試験/国内）

      食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な成人2型糖尿病患者（158例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又はプラセボを1日1回24週間朝食前に経口投与した。結果は以下のとおりであった²²⁾。

      	HbA1c（NGSP値） （%）			空腹時血糖値 （mg/dL）		食後2時間血糖値 （mg/dL）
      	投与開始時	投与前からの変化量	プラセボとの差	投与前からの変化量	プラセボとの差	投与前からの変化量	プラセボとの差
      プラセボ （n＝79）	8.17±0.80	0.13 ［－0.04, 0.29］	―	－0.8 ［－5.4, 3.7］	―	1.1 ［－8.0, 10.1］	―
      ルセオグリフロジン2.5mg （n＝79）	8.14±0.91	－0.63 ［－0.79, －0.46］	－0.75注15) ［－0.99, －0.52］	－28.3 ［－32.9, －23.8］	－27.5注15) ［－33.9, －21.1］	－55.8 ［－64.7, －46.8］	－56.8注15) ［－69.6, －44.1］
      投与開始時：平均値±標準偏差 投与前からの変化量、プラセボとの差：最小二乗平均値 注15) p＜0.001（投与開始時の値を共変量として共分散分析）,［　］は両側95%信頼区間

      副作用発現割合はルセオグリフロジン投与群で7.6%（6例/79例）で、発現した副作用は頻尿2.5%（2例/79例）、遊離脂肪酸増加、血中ケトン体増加、低血糖症、多尿、陰部そう痒症各1.3%（1例/79例）であった²²⁾。なお、低血糖症の副作用発現割合は、プラセボ投与群で0%（0例/79例）、ルセオグリフロジン投与群で1.3%（1例/79例）であった²²⁾。

   3. (3) 長期投与試験（第Ⅲ相試験/国内）

      食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な成人2型糖尿病患者（299例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又は5mg（増量時）を1日1回52週間朝食前に経口投与した［投与開始時HbA1c（NGSP値）：7.67±0.66%］。ルセオグリフロジンは投与開始初期よりHbA1c（NGSP値）を低下させ、52週時における投与開始時からのHbA1c（NGSP値）変化量（平均値（両側95%信頼区間））は－0.50（－0.6, －0.4）%であり、52週にわたって安定した血糖コントロールが得られた^23),24)。
      副作用発現割合は16.7%（50例/299例）であり、その主な副作用は、便秘及び頻尿各3.0%（9例/299例）、口渇1.7%（5例/299例）、尿中β2ミクログロブリン増加及び低血糖症各1.3%（4例/299例）、尿中アルブミン陽性及び血中ケトン体増加各1.0%（3例/299例）であった²⁴⁾。

2. 17.1.2 併用療法
   1. (1) 経口血糖降下薬との併用長期投与試験（第Ⅲ相試験/国内）

      食事・運動療法及び経口血糖降下薬の単独療法［スルホニルウレア剤（150例）、ビグアナイド薬（117例）、チアゾリジン薬（95例）、α-グルコシダーゼ阻害薬（105例）、DPP-4阻害薬（111例）、速効型インスリン分泌促進薬（59例）］にて血糖コントロールが不十分な成人2型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又は5mg（増量時）を1日1回52週間朝食前に経口投与した。結果は以下のとおりであった^25),26),27)。

      併用薬剤	HbA1c（NGSP値）（%）
      	投与開始時	投与52週時における投与前からの変化量
      スルホニルウレア剤 （n＝150）	8.07±0.85	－0.63［－0.8, －0.5］
      ビグアナイド薬 （n＝117）	7.84±0.71	－0.61［－0.7, －0.5］
      α-グルコシダーゼ阻害薬 （n＝105）	7.85±0.77	－0.68［－0.8, －0.5］
      チアゾリジン薬 （n＝95）	7.95±0.92	－0.60［－0.8, －0.4］
      DPP-4阻害薬 （n＝111）	7.88±0.78	－0.52［－0.6, －0.4］
      速効型インスリン分泌促進薬 （n＝59）	8.00±0.88	－0.59［－0.8, －0.4］
      投与開始時：平均値±標準偏差 投与前からの変化量：平均値,［　］は両側95%信頼区間

      低血糖症の副作用発現割合は、スルホニルウレア剤併用時：8.7%（13例/150例）、ビグアナイド薬併用時：2.6%（3例/117例）、チアゾリジン薬併用時：2.1%（2例/95例）、DPP-4阻害薬併用時：0.9%（1例/111例）、速効型インスリン分泌促進薬併用時：1.7%（1例/59例）であった。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用では低血糖症は認められなかった^26),27)。

   2. (2) インスリン製剤との併用長期投与試験（製造販売後臨床試験/国内）

      食事・運動療法及びインスリン療法にて血糖コントロールが不十分な成人2型糖尿病患者（233例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又はプラセボを1日1回16週間朝食前に経口投与した。結果は以下のとおりであった^28),29)。

      	HbA1c（NGSP値）（%）
      	投与開始時	投与前からの変化量	プラセボとの差
      プラセボ （n＝74）	8.84±0.83	0.29 ［0.1, 0.5］	―
      ルセオグリフロジン2.5mg （n＝159）	8.70±0.83	－0.77 ［－0.9, －0.6］	－1.07注16) ［－1.3, －0.9］
      投与開始時：平均値±標準偏差 投与前からの変化量、プラセボとの差：最小二乗平均値 注16) p＜0.001（投与開始時の値を共変量として共分散分析）,［　］は両側95%信頼区間

      低血糖症の副作用発現割合は、プラセボ投与群で10.8%（8例/74例）、ルセオグリフロジン投与群で18.9%（30例/159例）であった^28),29)。
      16週間の二重盲検期にルセオグリフロジン併用群に割り付けられ、36週間の非盲検期に移行し、52週間継続投与（5mgへの増量を含む）した症例において、HbA1c（NGSP値）の変化量（平均値（両側95%信頼区間））は－1.00（－1.1, －0.9）%であった^28),29)。
      低血糖症の副作用発現割合は、52週間ルセオグリフロジン併用投与群で29.6%（47例/159例）であった^28),29)。

   3. (3) GLP-1受容体作動薬との併用長期投与試験（製造販売後臨床試験/国内）

      食事・運動療法及びGLP-1受容体作動薬の単独療法にて血糖コントロールが不十分な成人2型糖尿病患者（76例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又は5mg（増量時）を1日1回52週間朝食前に経口投与した。結果は以下のとおりであった³⁰⁾。

      併用薬剤	HbA1c（NGSP値）（%）
      	投与開始時	投与52週時における投与前からの変化量
      GLP-1受容体作動薬 （n＝76）	8.52±1.08	－0.68［－0.9, －0.5］
      投与開始時：平均値±標準偏差 投与前からの変化量：平均値,［　］は両側95%信頼区間

      低血糖症の副作用発現割合は、6.6%（5例/76例）であった³⁰⁾。

3. 17.1.3 腎機能障害患者における有効性試験（第Ⅲ相試験/国内）

   中等度の腎機能障害（eGFRが30mL/min/1.73m²以上59mL/min/1.73m²以下）を伴う成人2型糖尿病患者（145例）を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又はプラセボを1日1回24週間朝食前に経口投与した。結果は以下のとおりであった³¹⁾。

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与開始時	投与前からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ （n＝50）	7.69±0.65	0.09 ［－0.1, 0.3］	―
   ルセオグリフロジン2.5mg （n＝95）	7.72±0.68	－0.11 ［－0.2, 0.0］	－0.19注17) ［－0.4, 0.0］
   投与開始時：平均値±標準偏差 投与前からの変化量、プラセボとの差：最小二乗平均値 注17) p＜0.05（投与開始時の値を共変量として共分散分析）,［　］は両側95%信頼区間

   24週間の二重盲検期にルセオグリフロジン投与群に割り付けられ、28週間の非盲検期に移行し、52週間継続投与（5mgへの増量を含む）した症例において、HbA1c（NGSP値）変化量（平均値（両側95%信頼区間））は－0.30（－0.4, －0.2）%であった³¹⁾。
   副作用発現割合は52週間ルセオグリフロジン投与群で25.3%（24例/95例）であり、その主な副作用は便秘5.3%（5例/95例）、頻尿4.2%（4例/95例）、低血糖症4.2%（4例/95例）、膀胱炎、尿中β2ミクログロブリン増加、血中ケトン体増加、脳梗塞各2.1%（2例/95例）であった³¹⁾。

4. 17.1.4 **小児患者におけるプラセボ対照二重盲検比較/長期投与試験（第Ⅲ相試験/国内）

   
   食事・運動療法にて血糖コントロールが不十分な小児2型糖尿病患者（10～17歳）（48例）^注18)を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg又はプラセボを1日1回12週間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジン2.5mg群の結果は以下のとおりであり、主要評価項目である「ルセオグリフロジン群における投与開始時から投与12週時までのHbA1c変化量」について、両側95%信頼区間の上限値は事前に設定された評価基準の0.00%を下回った³²⁾。

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与開始時	投与12週時における投与前からの変化量（平均値）
   ルセオグリフロジン2.5mg （n＝31）	8.79±1.04	–1.45 ［–1.78, –1.11］
   投与開始時：平均値±標準偏差 投与12週時の欠測値はLOCF法により補完することとされたが、欠測値は確認されなかった ［　］はt分布に基づく両側95%信頼区間

   
   ルセオグリフロジン群及びプラセボ群の結果は以下のとおりであった³²⁾。

   	HbA1c（NGSP値）（%）
   	投与開始時	投与前からの変化量	プラセボとの差
   プラセボ （n＝17）	9.01±1.35	0.28 ［–0.32, 0.87］	―
   ルセオグリフロジン2.5mg （n＝31）	8.79±1.04	–1.48 ［–1.92, –1.04］	–1.76 ［–2.49, –1.02］
   投与開始時：平均値±標準偏差 投与前からの変化量、プラセボとの差：最小二乗平均値,［　］は両側95%信頼区間

   
   12週間の二重盲検期にルセオグリフロジン投与群に割り付けられ、40週間の非盲検期に移行し、52週間継続投与（5mgへの増量を含む）した症例において、HbA1c（NGSP値）変化量（平均値±標準偏差）は–1.16±1.49%であった³²⁾。副作用発現割合は52週間ルセオグリフロジン投与群で35.5%（11例/31例）であった。その主な副作用は便秘、膀胱炎、外陰部腟カンジダ症、多尿各6.5%（2例/31例）であり、フルニエ壊疽が3.2%（1例/31例）に認められた³³⁾。

   注18) 組み入れられた患者の体重（kg）及びBMIの中央値［最小値，最大値］は、それぞれ75.00［36.2, 110.4］、27.85［17.0, 41.1］であった。

腎臓の近位尿細管においてグルコースの再吸収を担うナトリウム-グルコース共輸送体2（sodium glucose cotransporter 2 ; SGLT2）の活性を阻害し、血中の過剰なグルコースを尿中に排泄することで血糖値を低下させる^34),35)。

ヒトSGLT2を介したグルコース取り込み活性（SGLT2過剰発現細胞）を選択的に阻害した（Ki値：1.1nmol/L）^36),37) （in vitro）。

1. 18.3.1 肥満2型糖尿病モデル（Zucker Fattyラット及びdb/dbマウス）において、単回経口投与により尿糖排泄量（投与後8又は24時間）を増加させた^35),38)。また、非肥満2型糖尿病モデル（GKラット）において、20週間の混餌投与により尿糖排泄量（投与後24時間）を増加させた³⁹⁾。
2. 18.3.2 成人2型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg、5mg又はプラセボを1日1回7日間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジンはプラセボに比べ投与後24時間までの尿糖排泄量を増加させた^2),3)。

1. 18.4.1 肥満2型糖尿病モデル（Zucker Fattyラット）において、単回経口投与により糖負荷後の血糖値上昇を抑制した³⁵⁾。また、肥満2型糖尿病モデル（db/dbマウス）において、4週間の1日1回反復経口投与により糖化ヘモグロビンのベースラインからの変化量を低下させた⁴⁰⁾。さらに、非肥満2型糖尿病モデル（GKラット）において、20週間の混餌投与により糖化ヘモグロビン値を低下させた³⁹⁾。
2. 18.4.2 成人2型糖尿病患者を対象に、ルセオグリフロジン2.5mg、5mg又はプラセボを1日1回7日間朝食前に経口投与した。ルセオグリフロジンはプラセボに比べ朝食、昼食及び夕食の各食後4時間における血糖値AUC、並びに空腹時血糖値を改善させた^2),3)。