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1. 9.1.1 上部消化管障害のある患者

   嚥下困難、食道炎、胃炎、十二指腸炎、潰瘍等の基礎疾患を悪化させるおそれがある。上部消化管粘膜に対し刺激作用を示すことがある。

1. 9.2.1 高度の腎障害のある患者
   1. (1) 排泄が遅延するおそれがある。
   2. (2) 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある¹⁾。

妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡等がみられている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母動物（ラット）へ投与した場合、乳汁中に移行することが示されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 上部消化管障害

   食道穿孔、食道狭窄、食道潰瘍（以上頻度不明）、胃潰瘍（0.3%）、十二指腸潰瘍（頻度不明）、食道炎（0.3%）、食道びらん（頻度不明）等の上部消化管障害があらわれ、まれに出血を伴うことがある。

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック、アナフィラキシー反応（頻度不明）
3. 11.1.3 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

4. 11.1.4 外耳道骨壊死（頻度不明）

5. 11.1.5 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

6. 11.1.6 低カルシウム血症（頻度不明）

   痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、QT延長等を伴う低カルシウム血症が認められることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

若齢イヌ（6カ月間静脈内投与毒性試験及び1年間経口投与毒性試験）において、骨端成長帯に骨基質の壊死が認められた^2),3)。イヌ6カ月間静脈内投与毒性試験ではイバンドロン酸として0.3mg/kg（月2回）の用量まで骨基質の壊死は認められず、当該用量（無毒性量）における曝露量（AUC_0-24h）は、ヒトにイバンドロン酸として1mg（月1回）を静脈内投与した際の曝露量の約5.6倍に相当した。なお、骨基質の壊死は、骨端線閉鎖した成熟動物には認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   閉経後健康成人女性にイバンドロン酸として20、50、100又は150mgを空腹時に単回経口投与^注1）したときの血清中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであり、血中濃度-時間曲線下面積（AUC_inf）及び最高血中濃度（C_max）は20～100mgでは用量比例的な増加を示し、150mgでは用量比を超える増加を示した。最高血中濃度到達時間（T_max）は0.98～1.19時間、消失半減期（t_1/2）は14.4～23.0時間であった⁴⁾。

   

   閉経後健康成人女性に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差，n=8）

   投与量 （mg）	AUCinf （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   20	31.2±13.3	9.02±3.88	0.980±0.457	14.4±7.50
   50	76.9±31.2	24.3±9.93	1.00±0.472	20.4±4.98
   100	168±76.5	47.2±27.4	1.19±0.869	21.5±7.66
   150	329±156	86.0±46.1	1.19±0.572	23.0±6.68

2. 16.1.2 反復投与

   原発性骨粗鬆症患者にイバンドロン酸として20、50、100又は150mgを1カ月間隔で4回、空腹時に経口投与^注1）したときの初回投与後及び4回目投与後の血清中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった。全ての投与量群で血清中未変化体濃度推移、AUC_inf及びC_maxは初回投与と4回目投与で同程度であった。AUC_inf及びC_maxは20～100mgでは用量比例的な増加を示し、150mgでは用量比を超える増加を示した。T_maxは0.75～1.08時間、t_1/2は9.59～21.3時間であった⁵⁾。

   

   原発性骨粗鬆症患者に反復経口投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差，n=6）

   投与量 （mg）	初回投与
   	AUCinf （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   20	33.6±15.9	12.9±5.60	0.750±0.274	9.59±7.34
   50	96.3±60.8	36.5±33.9	0.837±0.261	16.0±3.86
   100	288±126	96.0±52.1	0.917±0.204	15.9±3.38
   150	764±486	272±201	0.917±0.204	17.0±4.00

   投与量 （mg）	4回目投与
   	AUCinf （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   20	50.2±39.5	16.6±11.5	0.917±0.204	21.3±2.34
   50	99.6±41.5	31.2±12.9	0.750±0.274	19.6±7.38
   100	227±70.7	111±96.3	0.750±0.274	16.1±5.03
   150	754±415	254±172	1.08±0.492	18.9±3.15

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にイバンドロン酸として50mg^注1）を1週間隔で投与後3時間絶食、投与後2時間絶食、投与後1時間絶食、食直後投与及び食後2時間後投与の条件でそれぞれ経口投与したときの薬物動態パラメータは下記のとおりであった。AUC_inf及びC_maxは、投与後絶食時間が1～3時間の間ではほぼ同様であり、また、食前投与と比較して食後投与で低下が認められた⁶⁾（外国人データ）。

   健康成人男性に食前又は食後投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差（例数））

   パラメータ	食前投与			食後投与
   	投与後 3時間 絶食	投与後 2時間 絶食	投与後 1時間 絶食	食直後	食後 2時間後
   AUCinf （ng・h/mL）	30.9±12.7 （19）	27.8±11.3 （20）	25.9±18.8 （19）	3.55±4.35 （17）	7.73±6.91 （19）
   Cmax （ng/mL）	11.1±5.64 （19）	10.0±4.00 （20）	13.3±9.64 （19）	0.984±1.08 （18）	2.15±1.47 （20）

1. 16.3.1 蛋白結合率

   in vitro試験において、ヒト血清蛋白結合率は、イバンドロン酸濃度が5ng/mLのとき90%であった⁷⁾。

1. 16.4.1 in vitro試験において、イバンドロン酸ナトリウム水和物をヒト肝ミクロソーム中でインキュベートした場合、代謝物の生成は認められなかった⁸⁾。
2. 16.4.2 in vitro試験において、イバンドロン酸ナトリウム水和物はヒト肝ミクロソームの7種類のCYP酵素分子種（CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）に対して阻害作用を示さなかった⁹⁾。

原発性骨粗鬆症患者にイバンドロン酸として20、50、100又は150mgを空腹時に経口投与^注1）したとき、48時間までの尿中未変化体排泄率は0.407～1.08%であった⁵⁾。

1. 16.6.1 腎障害時の薬物動態

   クレアチニンクリアランス（CL_cr）が90mL/minを超える健康成人、CL_crが40～70mL/min及び30mL/min未満の腎障害患者にイバンドロン酸として0.5mgを静脈内投与^注2）したときのAUC_inf及びC_max（C_5min）は下記のとおりであった。また、CL_crが90mL/minを超える健康成人及びCL_crが30mL/min未満の腎障害患者にイバンドロン酸として10mgを1日1回21日間反復経口投与^注1）したときの投与21日目のAUC_inf及びC_maxは下記のとおりであった。AUC_inf及びC_maxは腎機能の低下に伴った上昇を示し、腎クリアランス（CL_r）はCL_crと比例した¹⁰⁾（外国人データ）。

   健康成人及び腎障害患者に静脈内投与^注2）したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

   CLcr （mL/min）	例数	AUCinf （ng・h/mL）	AUCinf の比a）	Cmax （C5min） （ng/mL）	Cmax （C5min） の比a）	CLr （mL/min）
   ＞90 （範囲92～133）	14	67.6±14.4	1	47.5±14.8	1	77.0±24.2
   40～70 （範囲42～69）	8	105±14.5	1.55	61.9±6.86	1.30	48.9±15.2
   ＜30 （範囲13～29）	12	201±47.5	2.97	116±127	2.44	17.9±7.67
   a）CLcrが＞90mL/minの値に対する比

   健康成人及び腎障害患者に反復経口投与^注1）したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差（例数））

   CLcr （mL/min）	AUCinf （ng・h/mL）	AUCinf の比a）	Cmax （ng/mL）	Cmax の比a）	CLr （mL/min）
   ＞90 （範囲92～133）	8.04±4.83 （9）	1	2.00±1.41 （12）	1	62.8±26.0 （9）
   ＜30 （範囲13～29）	19.4±8.57 （12）	2.41	3.01±2.48 （12）	1.51	14.4±5.70 （10）
   a）CLcrが＞90mL/minの値に対する比

1. 16.7.1 胃内pHの影響

   健康成人男性10例及び閉経後健康成人女性10例にイバンドロン酸として10mg^注1）を単独又はラニチジン（25mg静脈内投与）と併用して経口投与した。ラニチジン併用時の血清中イバンドロン酸のAUC_lastは単独投与時の120.2%（90%信頼区間：95.6～151.1%）であった¹¹⁾（外国人データ）。

   注1）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として100mgを1カ月に1回、経口投与する。」である。
   注2）本薬注射剤の承認された用法・用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（骨密度試験）

   55歳以上の原発性骨粗鬆症患者を対象にした無作為化二重盲検群間比較試験において、12カ月後の腰椎骨密度変化率の最小二乗平均値（95%信頼区間）は、本剤100mg群（イバンドロン酸として100mgを1カ月に1回経口投与、183例うち男性6例）及び対照薬の本薬注射剤1mg群^注）（イバンドロン酸として1mgを1カ月に1回静脈内投与、189例うち男性3例）で、それぞれ5.17%（4.64～5.69%）及び5.40%（4.88～5.91%）であった。本剤100mg群と本薬注射剤1mg群の腰椎骨密度変化率の最小二乗平均値の差（95%信頼区間）は−0.23%（−0.97～0.51%）であり、本剤100mg群の本薬注射剤1mg群に対する非劣性が証明された（非劣性限界値−1.6%）¹²⁾。
   副作用発現頻度は、安全性評価対象例において、本剤100mg群で22.9%（47/205例）、本薬注射剤1mg群で18.7%（38/203例）であった。主な副作用は、本剤100mg群で背部痛4.9%（10/205例）、関節痛2.9%（6/205例）、急性期反応2.4%（5/205例）、倦怠感2.4%（5/205例）、本薬注射剤1mg群で背部痛4.9%（10/203例）、関節痛3.0%（6/203例）、急性期反応2.5%（5/203例）、筋肉痛2.0%（4/203例）であった。

2. 17.1.2 本薬注射剤の国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（骨折試験）

   60歳以上の原発性骨粗鬆症患者を対象にした本薬注射剤の無作為化二重盲検群間比較試験において、3年間の非外傷性椎体骨折発生頻度の生命表法による推定値（95%信頼区間）は、本薬注射剤1mg群^注）（イバンドロン酸として1mgを1カ月に1回静脈内投与、381例うち男性28例）及び対照群（リセドロン酸ナトリウムとして2.5mgを連日経口投与、375例うち男性32例）で、それぞれ16.07%（12.19～19.94%）及び17.58%（13.55～21.62%）であった。非外傷性椎体骨折発生頻度の層別Cox回帰分析による対照群に対する本薬注射剤1mg群のハザード比（90%信頼区間）は0.88（0.65～1.20）であり、本薬注射剤の対照薬に対する非劣性が証明された（非劣性限界値1.55）。
   3年後の腰椎骨密度変化率の平均値（95%信頼区間）は、本薬注射剤1mg群9.02%（8.32～9.72%）及び対照群7.61%（6.92～8.30%）で、3年後の大腿骨近位部骨密度変化率の平均値（95%信頼区間）は、本薬注射剤1mg群3.09%（2.68～3.51%）及び対照群2.02%（1.58～2.45%）であった¹³⁾。
   副作用発現頻度は、安全性評価対象例において、本薬注射剤1mg群で25.1%（103/411例）、対照群で20.4%（83/406例）であった。主な副作用は、背部痛で、本薬注射剤1mg群で2.9%（12/411例）、対照群で1.2%（5/406例）であった。

   注）本薬注射剤の承認された用法・用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

イバンドロン酸は、骨基質であるハイドロキシアパタイトに対する高い親和性を有しており¹⁴⁾、投与後骨に分布する¹⁵⁾。破骨細胞に取り込まれた後ファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害し¹⁶⁾、これにより破骨細胞の機能を抑制することで骨吸収抑制作用を示すと考えられる。

ウサギ破骨細胞培養系を用いたin vitro試験において、破骨細胞が象牙切片に形成する吸収窩を減少させる¹⁷⁾。

1. 18.3.1 ラット卵巣摘除モデルにおいて、12カ月間連日皮下投与したとき、骨密度及び骨強度の低下を用量依存的に抑制した¹⁸⁾。また、12カ月間間欠（25日に1回）皮下投与したときにも、骨密度及び骨強度の低下を抑制した¹⁸⁾。
2. 18.3.2 カニクイザル卵巣摘除モデルにおいて、16カ月間間欠（30日に1回）静脈内投与したとき、骨密度及び骨強度の低下を抑制し、骨密度と骨強度には正の相関が認められた。また、血清・尿中の骨代謝マーカー（血清骨型アルカリホスファターゼ、血清オステオカルシン、尿中I型コラーゲン架橋N-テロペプチド、尿中デオキシピリジノリン）の上昇を抑制した^19),20)。

1. 18.4.1 成長期ラットにおいて、7日間連日皮下投与したとき、イバンドロン酸として4780µg/kg（1000µgP/kg^注1）：骨量増加作用を示す用量の約100倍）の用量まで、骨石灰化過程の障害は認められなかった^注2）,21)。
2. 18.4.2 イヌ卵巣・子宮摘除モデルにおいて、イバンドロン酸として100µg/kg（骨量減少抑制作用を示す用量の約100倍）の用量まで、類骨幅の増加や石灰化速度の低下は認められなかった^注3）,22)。
3. 18.4.3 カニクイザル卵巣摘除モデルにおいて、骨量減少抑制作用を示す30及び150µg/kg（イバンドロン酸としての用量：16カ月間間欠（30日に1回）静脈内投与）では、類骨幅の増加は認められなかった¹⁹⁾。
   注1）分子内に含まれるリン原子の重量をもとにした重量表示
   注2）4780µg/kgの用量では、脛骨骨幹端の成長板直下に骨基質添加の抑制に基づくと考えられる低石灰化領域が認められた。
   注3）投与前値との比較

骨髄除去及び骨欠損孔作製イヌ骨折モデルに、イバンドロン酸として1µg/kgの用量を36週間連日皮下投与したとき、骨髄除去大腿骨皮質骨における骨単位数及び脛骨骨欠損孔における仮骨形成に影響は認められなかった²³⁾。