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1. 9.2.1 高度の腎障害のある患者
   1. (1) 排泄が遅延するおそれがある。
   2. (2) 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある¹⁾。

妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡等がみられている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母動物（ラット）へ投与した場合、乳汁中に移行することが示されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック、アナフィラキシー反応（頻度不明）

   投与に際しては、適切な処置のとれる準備をしておくこと。なお、海外では死亡に至った例も報告されている。

2. 11.1.2 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

3. 11.1.3 外耳道骨壊死（頻度不明）

4. 11.1.4 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

5. 11.1.5 低カルシウム血症（頻度不明）

   痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、QT延長等を伴う低カルシウム血症が認められることがある。

1. 14.1.1 本剤は静脈内注射にのみ使用すること。静脈内投与以外の経路から投与すると組織障害を起こすおそれがある。
2. 14.1.2 カルシウム又はマグネシウムを含有する溶液と混合しないこと。カルシウム又はマグネシウムイオンと結合して錯体を形成することがある。

若齢イヌ（6カ月間静脈内投与毒性試験及び1年間経口投与毒性試験）において、骨端成長帯に骨基質の壊死が認められた^2),3)。イヌ6カ月間静脈内投与毒性試験ではイバンドロン酸として0.3mg/kg（月2回）の用量まで骨基質の壊死は認められず、当該用量（無毒性量）における曝露量（AUC_0-24h）は、ヒトにイバンドロン酸として1mg（月1回）を静脈内投与した際の曝露量の約5.6倍に相当した。なお、骨基質の壊死は、骨端線閉鎖した成熟動物には認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にイバンドロン酸として0.125、0.25又は0.5mgを単回静脈内投与^注）したときの血清中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであり、血中濃度-時間曲線下面積（AUC_inf）は投与量に比例して増加し、血中半減期（t_1/2）、全身クリアランス（CL_tot）及び腎クリアランス（CL_r）は投与量に依存せずほぼ一定であった⁴⁾。

   

   健康成人男性に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差，n=8）

   投与量 （mg）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CLtot （mL/min）	CLr （mL/min）
   0.125	17.1±1.9	15.7±8.8	123±14	86.5±12.3
   0.25	34.4±5.1	20.2±4.4	124±21	83.6±9.9
   0.5	77.2±10.4	21.3±2.0	109±13	81.8±14.3

2. 16.1.2 反復投与

   閉経後骨減少女性にイバンドロン酸として0.25、0.5、1又は2mgを13週間隔で2回静脈内投与^注）したときの血清中未変化体濃度推移及び初回投与時の薬物動態パラメータは下記のとおりであった。血清中未変化体濃度推移は初回投与と2回目投与で同様であり、AUC_infは投与量に比例して増加し、t_1/2、CL_tot及びCL_rは投与量に依存せずほぼ一定であった⁵⁾。

   

   閉経後骨減少女性に反復静脈内投与したときの初回投与時の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差，n=10）

   投与量 （mg）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CLtot （mL/min）	CLr （mL/min）
   0.25	74.4±9.8	18.7±1.7	56.8±6.9	34.3±4.6
   0.5	136.8±16.3	18.5±1.7	61.7±7.1	34.8±6.8
   1	239.9±22.7	18.5±0.9	70.1±7.3	43.9±7.4
   2	540.7±95.9	18.9±2.0	63.3±10.7	41.9±9.8

1. 16.3.1 蛋白結合率

   in vitro試験において、ヒト血清蛋白結合率は、イバンドロン酸濃度が5ng/mLのとき90%であった⁶⁾。

1. 16.4.1 in vitro試験において、イバンドロン酸ナトリウム水和物をヒト肝ミクロソーム中でインキュベートした場合、代謝物の生成は認められなかった⁷⁾。
2. 16.4.2 in vitro試験において、イバンドロン酸ナトリウム水和物はヒト肝ミクロソームの7種類のCYP酵素分子種（CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）に対して阻害作用を示さなかった⁸⁾。

閉経後骨減少女性にイバンドロン酸として0.25、0.5、1又は2mgを静脈内投与^注）したとき、72時間までの尿中未変化体排泄率は47.0～64.6%であった⁵⁾。

1. 16.6.1 腎障害時の薬物動態

   クレアチニンクリアランス（CL_cr）が90mL/minを超える健康成人、CL_crが40～70mL/min及び30mL/min未満の腎障害患者にイバンドロン酸として0.5mgを静脈内投与^注）したときのAUC_inf及びC_max（C_5min）は下記のとおりであり、腎機能の低下に伴った上昇を示し、CL_rはCL_crと比例した⁹⁾（外国人データ）。

   健康成人及び腎障害患者に静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

   CLcr （mL/min）	例数	AUCinf （ng・h/mL）	AUCinf の比a)	Cmax （C5min） （ng/mL）	Cmax （C5min） の比a)	CLr （mL/min）
   >90 （範囲92～133）	14	67.6±14.4	1	47.5±14.8	1	77.0±24.2
   40～70 （範囲42～69）	8	105±14.5	1.55	61.9±6.86	1.30	48.9±15.2
   <30 （範囲13～29）	12	201±47.5	2.97	116±127	2.44	17.9±7.67
   a）CLcrが>90mL/minの値に対する比

   注）承認された用法・用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   60歳以上の原発性骨粗鬆症患者を対象にした無作為化二重盲検群間比較試験（被験薬群は、本剤0.5mg^注）及び本剤1mg）において、3年間の非外傷性椎体骨折発生頻度の生命表法による推定値（95%信頼区間）は、本剤1mg群（イバンドロン酸として1mgを1カ月に1回静脈内投与、381例うち男性28例）及び対照群（リセドロン酸ナトリウムとして2.5mgを連日経口投与、375例うち男性32例）で、それぞれ16.07%（12.19～19.94%）及び17.58%（13.55～21.62%）であった。非外傷性椎体骨折発生頻度の層別Cox回帰分析による対照群に対する本剤1mg群のハザード比（90%信頼区間）は0.88（0.65～1.20）であり、本剤の対照薬に対する非劣性が証明された（非劣性限界値1.55）。
   3年後の腰椎骨密度変化率の平均値（95%信頼区間）は、本剤1mg群9.02%（8.32～9.72%）及び対照群7.61%（6.92～8.30%）で、3年後の大腿骨近位部骨密度変化率の平均値（95%信頼区間）は、本剤1mg群3.09%（2.68～3.51%）及び対照群2.02%（1.58～2.45%）であった¹⁰⁾。
   副作用発現頻度は、安全性評価対象例において、本剤1mg群で25.1%（103/411例）、対照群で20.4%（83/406例）であった。主な副作用は背部痛で、本剤1mg群で2.9%（12/411例）、対照群で1.2%（5/406例）であった。

   注）承認された用法・用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

イバンドロン酸は、骨基質であるハイドロキシアパタイトに対する高い親和性を有しており¹¹⁾、投与後骨に分布する¹²⁾。破骨細胞に取り込まれた後ファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害し¹³⁾、これにより破骨細胞の機能を抑制することで骨吸収抑制作用を示すと考えられる。

ウサギ破骨細胞培養系を用いたin vitro試験において、破骨細胞が象牙切片に形成する吸収窩を減少させる¹⁴⁾。

1. 18.3.1 ラット卵巣摘除モデルにおいて、12カ月間連日皮下投与したとき、骨密度及び骨強度の低下を用量依存的に抑制した¹⁵⁾。また、12カ月間間欠（25日に1回）皮下投与したときにも、骨密度及び骨強度の低下を抑制した¹⁵⁾。
2. 18.3.2 カニクイザル卵巣摘除モデルにおいて、16カ月間間欠（30日に1回）静脈内投与したとき、骨密度及び骨強度の低下を抑制し、骨密度と骨強度には正の相関が認められた。また、血清・尿中の骨代謝マーカー（血清骨型アルカリホスファターゼ、血清オステオカルシン、尿中I型コラーゲン架橋N-テロペプチド、尿中デオキシピリジノリン）の上昇を抑制した^16),17)。

1. 18.4.1 成長期ラットにおいて、7日間連日皮下投与したとき、イバンドロン酸として4780µg/kg（1000µgP/kg^注1）：骨量増加作用を示す用量の約100倍）の用量まで、骨石灰化過程の障害は認められなかった^注2）,18)。
2. 18.4.2 イヌ卵巣・子宮摘除モデルにおいて、イバンドロン酸として100µg/kg（骨量減少抑制作用を示す用量の約100倍）の用量まで、類骨幅の増加や石灰化速度の低下は認められなかった^注3）,19)。
3. 18.4.3 カニクイザル卵巣摘除モデルにおいて、骨量減少抑制作用を示す30及び150µg/kg（イバンドロン酸としての用量：16カ月間間欠（30日に1回）静脈内投与）では、類骨幅の増加は認められなかった¹⁶⁾。

注1）分子内に含まれるリン原子の重量をもとにした重量表示
注2）4780µg/kgの用量では、脛骨骨幹端の成長板直下に骨基質添加の抑制に基づくと考えられる低石灰化領域が認められた。
注3）投与前値との比較

骨髄除去及び骨欠損孔作製イヌ骨折モデルに、イバンドロン酸として1µg/kgの用量を36週間連日皮下投与したとき、骨髄除去大腿骨皮質骨における骨単位数及び脛骨骨欠損孔における仮骨形成に影響は認められなかった²⁰⁾。