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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   ,,,,,

2. 9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既感染者では、結核を活動化させ、症状が顕在化するおそれがある。,,,,
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。,,,,
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者
   1. (1) 脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと。脱髄疾患発現のおそれがある。,,,
   2. (2) 脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること。脱髄疾患発現のおそれがある。,,,
4. 9.1.4 重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往歴のある患者

   血液疾患が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 間質性肺炎の既往歴のある患者

   定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。

6. 9.1.6 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を含む抗TNF製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が認められている。報告された症例の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した症例である。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルで流産又は子宮内胎児死亡の発生頻度の増加が認められ、ヒトにおける胎盤通過性は不明であるが、サルで胎盤通過性が認められている。
2. 9.5.2 本剤の投与を受けた患者から生まれた出生児に対して生ワクチンを投与する際には注意すること。サル出生児で細菌感染による死亡が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、サルで乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

1. 11.1.1 重篤な感染症

   蜂巣炎（0.7%）、肺炎（0.3%）等の重篤な感染症があらわれることがある。異常が認められた場合には、感染症がコントロールできるようになるまで本剤を投与しないこと。,,,,

2. 11.1.2 結核（頻度不明）

   結核（播種性結核）があらわれることがある。ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後に活動性結核があらわれることもある。また、肺外結核（胸膜、リンパ節等）もあらわれることがあることから、その可能性も十分考慮した観察を行うこと。,,,,

3. 11.1.3 ループス様症候群（頻度不明）
4. 11.1.4 間質性肺炎（2.4%）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-D-グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 脱髄疾患（頻度不明）

   多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等があらわれることがある。,,,

6. 11.1.6 重篤なアレルギー反応（頻度不明）

   アナフィラキシー等の重篤なアレルギー反応があらわれることがある。

7. 11.1.7 重篤な血液障害（頻度不明）

   再生不良性貧血を含む汎血球減少症、血球減少症（血小板減少、白血球減少症、顆粒球減少症等）があらわれることがある。

1. 14.1.1 投与30分程度前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻してから投与すること。室温に戻るまでは、本剤のキャップを外さないこと。
2. 14.1.2 投与前に、内容物を目視により確認すること。なお、内容物中に明らかな粒子又は変色が認められる場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 注射部位は上腕部、腹部又は大腿部とし、同一箇所への繰り返しの注射は避けること。
2. 14.2.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（圧痛、挫傷、発赤、硬化等の部位）には注射しないこと。

1. 15.1.1 本剤はうっ血性心不全患者を対象とした臨床試験を実施していないが、他の抗TNF製剤におけるうっ血性心不全を対象とした臨床試験では、心不全症状の悪化、死亡率の上昇が報告されている。
2. 15.1.2 関節リウマチ患者を対象とした臨床試験において、本剤を4週間隔で52週間投与したところ、抗薬物抗体陽性となった被験者及び抗薬物抗体の抗体価が一定以上増加した被験者の合計は、国内第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（メトトレキサート併用）では30.8%（44/143例）^1),2) 、第Ⅲ相臨床試験（メトトレキサート非併用）では46.8%（44/94例）^3),4) であり、中和抗体陽性となった被験者はそれぞれ7.0%（10/143例）^1),2) 、27.7%（26/94例）^3),4) であった。中和抗体陽性となった一部の被験者では、本剤の薬物動態及び有効性への影響が示唆された^{1),2),3),4),5)} 。
3. 15.1.3 関節リウマチ患者を対象とした国内臨床試験の本剤投与例（618例）における悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率（95％信頼区間）は、2.60（1.48, 4.59）件/100人・年であった。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった。,

1. 15.2.1 本剤はマウス及びラットのTNFαに対する結合親和性が非常に低いことから、がん原性試験は実施されていない。
2. 15.2.2 本剤は細胞性免疫反応を調整するTNFαの生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。非臨床試験では、宿主免疫能に影響し発生したと考えられる細菌感染に関連した変化（皮膚の発赤、蜂巣炎、液状便、細菌感染又は細菌性敗血症を伴う腸管の壊死性炎による死亡など）がカニクイザル39週間投与試験で認められた。同様の細菌感染に関連した変化はカニクイザルの出生前及び出生後の発生に関する試験においても認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   メトトレキサート治療で効果不十分な日本人関節リウマチ患者に本剤30mgを皮下投与したときの初回投与後の血漿中オゾラリズマブ濃度推移及び薬物動態パラメータを示す^1),5) 。

   

   薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	症例数	平均値±標準偏差注1)
   Cmax（µg/mL）	77	4.55±1.18
   tmax（h)	77	144［23.2－336］
   t1/2（日）	74	18.2±8.21
   AUC0-∞（µg・h/mL）	74	3280±1280
   注1) tmaxは中央値［最小値－最大値］

1. 16.1.2 反復投与

   日本人関節リウマチ患者に本剤30mgを反復皮下投与したとき、血漿中オゾラリズマブ濃度は初回投与後16週までに定常状態に達し、定常状態におけるトラフ濃度は約2µg/mLであった^1),3),5) 。

日本人健康成人男性に本剤を単回皮下及び静脈内投与したときのAUC比より、本剤皮下投与時の絶対的バイオアベイラビリティは約80%であった⁶⁾ 。

日本人健康成人男性に本剤25mg及び200mgを単回静脈内投与したとき、分布容積（Vz）の平均値はそれぞれ2.13及び4.13Lであった⁶⁾ 。

オゾラリズマブは蛋白質であるため、蛋白質分解によりペプチドやアミノ酸へと代謝されると考えられる。

日本人健康成人男性に本剤を単回投与したとき、投与後6日間までの累積尿中排泄量は投与量の約0.1%であった⁶⁾ 。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相二重盲検比較試験（メトトレキサート併用　3000-JA試験）

   メトトレキサート治療で効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート併用下で、プラセボ、本剤30mg及び本剤80mgを4週に1回皮下投与した。
   16週時のACR20改善率は、プラセボ群37.3%（28/75例）に対し、本剤30mg群で79.6%（121/152例）であり、本剤投与群で有意に高値を示し症状の軽減が認められた（p＜0.001）^1),7) 。

   投与16週でのACR20/50/70改善率^注2) （MTX^注3) 併用試験）

   	プラセボ＋MTX	本剤30mg＋MTX
   ACR20改善率 （例数）	37.3% （28/75）	79.6% （121/152）
   プラセボ群との差 ［95%信頼区間］		42.1% ［28.7－53.7］
   p値注4)		p＜0.001
   ACR50改善率 （例数）	12.0% （9/75）	55.9% （85/152）
   プラセボ群との差 ［95%信頼区間］		43.9% ［31.7－53.4］
   ACR70改善率 （例数）	2.7% （2/75）	34.2% （52/152）
   プラセボ群との差 ［95%信頼区間］		31.6% ［20.7－39.7］
   注2) FASを対象としたLOCF法による解析 注3) MTX（メトトレキサート）用量：6～16mg/週 注4) TNF阻害薬の使用経験を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel検定

   投与前から24週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア（Modified total sharp score）で評価した。本剤30mgのX線スコアのベースラインからの変化量では、プラセボ群に対して統計学的な有意差は認められなかった（p＝0.359）^1),7) 。

   投与24週でのX線スコア^注5) （MTX^注6) 併用試験）

   	プラセボ＋MTX	本剤30mg＋MTX
   変化量注7) （例数）	0.9±1.9（74）	0.6±2.3（148）
   プラセボ群との差 ［95％信頼区間］		－0.3 ［－0.8－0.3］
   p値注8)		p＝0.359
   注5) FASを対象とした直線外挿法による解析 注6) MTX（メトトレキサート）用量：6～16mg/週 注7) ベースラインからの変化量：平均値±標準偏差 注8) ベースライン及びTNF阻害薬の使用経験を共変量とした共分散分析

   本剤30mg群の副作用発現頻度（52週時）は、42.7%（61/143例）であった^1),2) 。主な副作用は、上咽頭炎9.8%（14/143例）、気管支炎4.9%（7/143例）、上気道感染3.5%（5/143例）であった¹⁾ 。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相非盲検試験（メトトレキサート非併用　3001-JA試験）

   メトトレキサート非併用の関節リウマチ患者を対象に本剤30mg及び本剤80mgを4週に1回反復皮下投与した。
   24週時のACR20改善率は、本剤30mg群で67.0%（63/94例）であった^3),4) 。
   
   

   投与24週でのACR20/50/70改善率^注9) （MTX^注10) 非併用試験）

   	本剤30mg
   ACR20改善率 （例数）	67.0% （63/94）
   ACR50改善率 （例数）	50.0% （47/94）
   ACR70改善率 （例数）	25.5% （24/94）
   注9) FASを対象としたLOCF法による解析 注10) MTX（メトトレキサート）

   本剤30mg群の副作用発現頻度（52週時）は39.4%（37/94例）であった^3),4) 。主な副作用は上咽頭炎8.5%（8/94例）、細胞マーカー増加3.2%（3/94例）であった³⁾ 。

本剤はヒトTNFαと高い結合親和性を示し、TNF受容体とTNFαとの相互作用を阻害することでその生理活性を抑制する。

• 本剤は分泌型ヒトTNFαに結合し、K_d値は20.2pmol/Lであった⁸⁾ 。
• ヒトTNFαで誘発されるL929細胞の細胞死を濃度依存的に抑制し、IC₅₀値は22.5pmol/Lであった⁹⁾ 。

本剤はヒトTNF遺伝子導入マウスにおける関節炎病態を有意に抑制した¹⁰⁾ 。