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日本薬局方
カンデサルタン シレキセチル・ヒドロクロロチアジド錠
処方箋医薬品注)
高血圧症
成人には1日1回1錠(カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして4mg/6.25mg又は8mg/6.25mg)を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。カンデサルタン シレキセチルは腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。カンデサルタン シレキセチルは高カリウム血症を増悪させるおそれがある。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。
ヒドロクロロチアジドにより高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある。
ヒドロクロロチアジドによる急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
ヒドロクロロチアジドにより電解質失調を起こすおそれがある。
ヒドロクロロチアジドは血清カルシウムを上昇させるおそれがある。
ヒドロクロロチアジドにより低ナトリウム血症を起こすおそれがある。また、厳重な減塩療法中の患者では、本剤の成分であるカンデサルタン シレキセチルの用量を少量より開始し、増量する場合は血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察しながら行うこと。カンデサルタン シレキセチルの投与により、まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。,
ヒドロクロロチアジドの降圧作用が増強される。
本剤の成分であるカンデサルタン シレキセチルの用量を少量より開始し、増量する場合は血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察しながら行うこと。カンデサルタン シレキセチルの投与により、まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。
投与しないこと。ヒドロクロロチアジドの効果が期待できない。
投与しないこと。ヒドロクロロチアジドは腎機能を更に悪化させるおそれがある。
治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響(腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等)が認められた例が報告されている1),2) 。
本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。チアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがある。また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少があらわれることがある。,
授乳しないことが望ましい。ラットの周産期及び授乳期にカンデサルタン シレキセチルを強制経口投与すると、10mg/kg/日以上の群で出生児に水腎症の発生増加が認められている。なお、ラットの妊娠末期のみ、あるいは授乳期のみにカンデサルタン シレキセチルを投与した場合、いずれも300mg/kg/日で出生児に水腎症の増加が認められている。ヒドロクロロチアジドはヒト母乳中に移行することが報告されている。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
以下の点に注意し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
アリスキレンフマル酸塩
非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている。
レニン-アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある。
デスモプレシン酢酸塩水和物
低ナトリウム血症が発現するおそれがある。
いずれも低ナトリウム血症が発現するおそれがある。
カリウム保持性利尿剤
エプレレノンカリウム補給剤
血清カリウム値が上昇することがある。
カンデサルタン シレキセチルのアルドステロン分泌抑制作用によりカリウム貯留作用が増強することによる。危険因子:特に腎機能障害のある患者
利尿剤
利尿剤で治療を受けている患者に本剤を初めて投与する場合、降圧作用が増強するおそれがあるので、少量から開始するなど慎重に投与すること。
利尿剤で治療を受けている患者にはレニン活性が亢進している患者が多く、カンデサルタン シレキセチルが奏効しやすい。危険因子:特に最近利尿剤投与を開始した患者
バルビツール酸誘導体
起立性低血圧が増強することがある。
左記薬剤の中枢抑制作用と本剤の降圧作用による。
あへんアルカロイド系麻薬
あへんアルカロイドの大量投与で血圧下降があらわれることが報告されている。
アルコール
血管拡張作用を有するアルコールとの併用により降圧作用が増強する可能性がある。
昇圧アミン
昇圧アミンの作用が減弱することがある。手術前の患者に使用する場合、本剤の一時休薬等の処置を講ずること。
チアジド系薬剤は昇圧アミンに対する血管壁の反応性を低下させることが報告されている。
ツボクラリン及びその類似作用物質
ツボクラリン及びその類似作用物質の麻痺作用が増強することがある。手術前の患者に使用する場合、本剤の一時休薬等の処置を講ずること。
ヒドロクロロチアジドによる血清カリウム値の低下により、左記薬剤の神経・筋遮断作用が増強すると考えられている。
降圧作用を有する他の薬剤
降圧作用が増強するおそれがある。降圧剤の用量調節等に注意すること。
作用機序の異なる降圧作用により互いに協力的に作用する。
腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある。eGFRが60mL/min/1.73m2未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤
腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある。
ジギタリス剤
ジギタリスの心臓に対する作用が増強し、不整脈等が起こることがある。血清カリウム値に十分注意すること。
ヒドロクロロチアジドによる血清カリウム値の低下により、多量のジギタリスが心筋Na-K ATPaseに結合し、心収縮力増強と不整脈が起こる。マグネシウム低下も同様の作用を示す。
乳酸ナトリウム
チアジド系薬剤による代謝性アルカローシス、低カリウム血症が増強することがある。
ヒドロクロロチアジドによるカリウム排泄作用により低カリウム血症や代謝性アルカローシスが引き起こされることがある。アルカリ化剤である乳酸ナトリウムの併用はこの状態をさらに増強させる。
炭酸リチウム
リチウム中毒が報告されている。
腎尿細管におけるリチウムの再吸収が促進される。
糖質副腎皮質ホルモン剤ACTH
低カリウム血症が発現することがある。
ヒドロクロロチアジド及び左記薬剤ともカリウム排泄作用を持つ。
グリチルリチン製剤
血清カリウム値の低下があらわれやすくなる。
左記薬剤は低カリウム血症を主徴とした偽アルドステロン症を引き起こすことがあり、ヒドロクロロチアジドとの併用により、低カリウム血症を増強させる可能性がある。
糖尿病用剤
糖尿病用剤の作用が著しく減弱することがある。
機序は明確ではないが、ヒドロクロロチアジドによるカリウム喪失により、膵臓のβ細胞のインスリン放出が低下すると考えられている。
コレスチラミン
チアジド系薬剤の作用が減弱することがある。
左記薬剤の吸着作用によりチアジド系薬剤の吸収が阻害されることがある。
非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAIDs)
降圧作用が減弱することがある。
非ステロイド性消炎鎮痛剤はプロスタグランジンの合成を阻害することから、血管拡張抑制等をきたし、降圧作用を減弱させる可能性があると考えられている。
腎障害のある患者では、さらに腎機能が悪化するおそれがある。
非ステロイド性消炎鎮痛剤のプロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられている。
顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。
冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,,,
倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。高齢者であらわれやすい。,
AST、ALT、γ-GTPの上昇等の肝機能障害があらわれることがある。
筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止すること。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。
定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと。
肺水腫があらわれることがある。また、ヒドロクロロチアジド服用後、数分から数時間以内に急性呼吸窮迫症候群が発現したとの報告がある3),4),5),6)。
**急性近視(霧視、視力低下等を含む)、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出があらわれることがある。
5%以上
0.1~5%未満
頻度不明
過敏症
発疹、光線過敏症
そう痒、湿疹、蕁麻疹、呼吸困難、顔面紅潮
循環器
めまい注)、動悸、ほてり、期外収縮
起立性低血圧、心房細動、ふらつき注)、立ちくらみ注)
精神神経系
頭痛
頭重感、不眠、眠気、舌のしびれ感、四肢のしびれ感、知覚異常
代謝異常
血中尿酸上昇
血中カリウム上昇、血清脂質上昇、総コレステロール上昇、高血糖症
低カリウム血症、低マグネシウム血症、低クロール性アルカローシス、血清カルシウムの上昇等の電解質失調、血清総タンパク減少
消化器
悪心、口内炎、味覚異常、便秘、口渇
腹部不快感、嘔吐、食欲不振、胃部不快感、心窩部痛、下痢、腹部疝痛、膵炎、唾液腺炎
肝臓
ALT、LDH、Al-P、γ-GTPの上昇
ASTの上昇
皮膚
皮膚エリテマトーデス
血液
白血球増多、貧血
白血球減少、好酸球増多、血小板減少、紫斑
腎臓
BUN、クレアチニンの上昇、蛋白尿
その他
倦怠感、頻尿、浮腫、咳、血中CK上昇、CRP上昇、勃起不全、視力異常(霧視等)
*鼻出血、脱力感、腰背部痛、筋肉痛、筋痙攣、高カルシウム血症を伴う副甲状腺障害、鼻閉、黄視症、耳鳴、関節痛
ヒドロクロロチアジドは甲状腺障害のない患者の血清PBIを低下させることがある。
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
本態性高血圧症患者に1日1回カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mgを15日間反復投与した時、血中には活性代謝物カンデサルタン、非活性代謝物M-Ⅱ及びヒドロクロロチアジドが検出されるが、未変化体であるカンデサルタン シレキセチルはほとんど検出されない。投与1日目及び15日目のカンデサルタン及びヒドロクロロチアジドの血中濃度の推移は下図のとおりである。
測定物質
投与日
Cmax(ng/mL)
Tmax(h)
AUC0-24h(ng・h/mL)
T1/2(h)
カンデサルタン
1日目
131.4±47.2
4.0±1.2
1186.9±425.8
5.6±0.9
15日目
142.9±63.5
3.8±0.7
1390.4±631.0
6.9±1.5
M-Ⅱ
18.3±7.2
6.6±2.8
294.4±120.7
17.6±7.3
28.0±14.5
5.1±2.1
478.4±245.0
15.7±4.2
ヒドロクロロチアジド
62.3±16.4
1.8±0.7
338.6±96.1
6.0±3.1
61.0±14.6
2.0±0.5
377.4±119.7
7.9±3.9
(平均値±標準偏差、n=8)
カンデサルタン シレキセチルを投与した健康成人男子延べ168例、本態性高血圧症及び高齢本態性高血圧症患者延べ30例、腎障害を伴う高血圧症患者18例、肝障害を伴う高血圧症患者8例、計224例から得られた2,886時点の血中カンデサルタン濃度測定値を用いて、性、年齢、体重、肝機能指標(AST、ALT)、腎機能指標(血清クレアチニン、BUN)、血中アルブミン値及び高血圧の有無とカンデサルタンのクリアランス、分布容積、相対的バイオアベイラビリティとの関連性を検討した結果、肝障害患者(AST値>40又はALT値>35)におけるクリアランスが45%低下することが推定されている。
健康成人(12例)にカンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mgを食後投与した時、絶食下投与と比較してCmaxは活性代謝物カンデサルタンでは上昇し、ヒドロクロロチアジドでは低下したが、AUCは活性代謝物カンデサルタンでは差はなく、ヒドロクロロチアジドでは17.6%の低下であり、臨床的に問題となるものではないと考えられる。
[14C]カンデサルタンをヒトの血清、4%ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、ともに99%以上である(in vitro)。ヒドロクロロチアジドのヒト血清蛋白結合率は20.8〜24.0%である(in vitro)。
カンデサルタン シレキセチルはカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物カンデサルタンに代謝され、さらに一部がCYP2C9により非活性代謝物M-Ⅱに代謝されるが、本態性高血圧症患者にカンデサルタン シレキセチルを投与したときのM-Ⅱの血中濃度及び尿中排泄率はカンデサルタンの血中濃度及び尿中排泄率に比べ低く、CYP2C9の遺伝的多型によるカンデサルタンの血中濃度への影響は少ないと考えられる。また、カンデサルタンはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9-Arg、2C19、2D6、2E1、3A4の代謝活性を阻害しない(in vitro)。
本態性高血圧症患者10例に1日1回カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mgを15日間反復投与した時、尿中には未変化体であるカンデサルタン シレキセチルは検出されず、活性代謝物カンデサルタン、非活性代謝物M-Ⅱ及びヒドロクロロチアジドが排泄される。投与24時間までの尿中カンデサルタン+M-Ⅱ及びヒドロクロロチアジド未変化体の累積尿中排泄率はカンデサルタン+M-Ⅱが投与1日目12.3%、15日目15.8%、ヒドロクロロチアジド未変化体が投与1日目71.1%、15日目80.4%である。
本態性高血圧症患者を対象に、1日1回カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして8mg/6.25mg、4mg/6.25mg、8mg/0mg又は0mg/6.25mgを8週間投与した二重盲検比較試験の結果は次表のとおりである。トラフ時坐位拡張期血圧変化量については、8mg/6.25mg群は8mg/0mg群に比べ有意な差が認められている。トラフ時坐位収縮期血圧変化量については、8mg/6.25mg群及び4mg/6.25mg群ともに8mg/0mg群に比べ有意な差が認められている。
投与群
トラフ時坐位収縮期血圧変化量(mmHg)
トラフ時坐位拡張期血圧変化量(mmHg)
8mg/6.25mg(n=148)
-20.74±12.359
-14.49±7.169
4mg/6.25mg(n=146)
-18.08±12.944
-12.60±8.172
8mg/0mg(n=148)
-14.80±12.352
-12.22±8.085
0mg/6.25mg(n=74)
-8.28±9.903
-6.95±8.101
(平均値±標準偏差)
副作用発現率は、8mg/6.25mg群で18.2%(27/148例)、4mg/6.25mg群で16.9%(25/148例)、8mg/0mg群で14.2%(21/148例)、0mg/6.25mg群で20.3%(15/74例)であり、投与群間に有意な差はなかった(χ2 検定)。
本態性高血圧症患者152例を対象に、1日1回カンデサルタン シレキセチル/ヒドロクロロチアジドとして4mg/6.25mg又は8mg/6.25mgを52週間投与した臨床試験の結果は次表のとおりである。
-18.20±13.200
-11.82±8.847
副作用発現率は25.0%(38/152例)であり、その主なものは血中尿酸増加6.6%(10例)、高尿酸血症3.3%(5例)、頻尿2.6%(4例)であった。副作用発現率は、投与期間を通して大きな違いはみられなかった。
高血圧自然発症ラットにおいて、カンデサルタン シレキセチルとヒドロクロロチアジドとの併用により、カンデサルタン シレキセチルの降圧作用の増強が認められている。また、カンデサルタン シレキセチルによるヒドロクロロチアジドの利尿作用への影響は認められていない。
高血圧症患者74例(本態性高血圧症56例、腎障害を伴う高血圧症患者18例)を対象に、カンデサルタン シレキセチル1日1回1~12mgの反復投与試験の結果、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンⅠ濃度及び血漿アンジオテンシンⅡ濃度の上昇がみられている13),14),15),16),17)。
カンデサルタン シレキセチル(Candesartan Cilexetil)
(1RS)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-{[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazole-7-carboxylate
C33H34N6O6
610.66
白色の結晶又は結晶性の粉末である。酢酸(100)にやや溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール(99.5)に溶けにくく、水にほとんど溶けない。メタノール溶液(1→100)は旋光性を示さない。結晶多形が認められる。
ヒドロクロロチアジド(Hydrochlorothiazide)
6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide
C7H8ClN3O4S2
297.74
白色の結晶又は結晶性の粉末で、においはなく、味は僅かに苦い。アセトンに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくく、水又はエタノール(95)に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。水酸化ナトリウム試液に溶ける。
100錠[10錠(PTP)×10]、500錠[10錠(PTP)×50]
1) 阿部真也 他:周産期医学. 2017;47:1353-1355
2) 齊藤大祐 他:鹿児島産科婦人科学会雑誌. 2021;29:49-54
3) Rai A. et al.:Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:A1890
4) Jansson P.S. et al.:J Emerg Med. 2018;55:836-840
5) Vadas P.:Am J Emerg Med. 2020;38:1299.e1-e2
6) Kane S.P. et al.:Perfusion. 2018;33:320-322
7) Pottegard A. et al.:J.Intern.Med. 2017;282:322-331
8) Pedersen S.A. et al.:J.Am.Acad.Dermatol. 2018;78:673-681
9) 野田昌邦 他:薬理と治療. 1996;24:2215-2220
10) 柴生田由美子 他:薬理と治療. 1996;24:2207-2213
11) Wada T. et al.:Eur.J.Pharmacol. 1994;253:27-34
12) Goodman & Gilman Pharmacology 10th edition.
13) 鈴木 伸 他:臨床医薬. 1996;12:2413-2428
14) 青井 渉:臨床医薬. 1996;12:2429-2441
15) 藤島正敏 他:臨床医薬. 1996;12:3333-3352
16) 荒川規矩男 他:臨床医薬. 1996;12:2195-2211
17) 荒川正昭 他:臨床医薬. 1996;12:2267-2296
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