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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
   カンデサルタン シレキセチルは、腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。
   カンデサルタン シレキセチルは、高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 厳重な減塩療法中の患者

   血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察すること。
   カンデサルタン シレキセチルの投与により、まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。

4. 9.1.4 低ナトリウム血症の患者

   血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察すること。
   カンデサルタン シレキセチルの投与により、まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 心不全を合併する患者

   血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察すること。
   カンデサルタン シレキセチルの投与により、まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。

6. 9.1.6 薬剤過敏症の既往歴のある患者

1. 9.2.1 腎障害のある患者

   血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。
   カンデサルタン シレキセチルの投与により、まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察すること。
   カンデサルタン シレキセチルの投与により、まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。

カンデサルタン シレキセチルは肝機能を悪化させるおそれがある。また、活性代謝物カンデサルタンのクリアランスが低下することが推定されている。
アムロジピンベシル酸塩は主に肝で代謝されるため、肝障害のある患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC）が増大することがある。

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性

   *妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2) 。

   *本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) *本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) *次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • *妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • *妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • *妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。
アムロジピンベシル酸塩は動物実験で妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩期間が延長することが認められている。,

授乳しないことが望ましい。
ラットの周産期及び授乳期にカンデサルタン シレキセチルを強制経口投与すると、10mg/㎏/日以上の群で出生児に水腎症の発生増加が認められている。なお、ラットの妊娠末期のみ、あるいは授乳期のみにカンデサルタン シレキセチルを投与した場合、いずれも300mg/㎏/日で出生児に水腎症の増加が認められている。
アムロジピンベシル酸塩はヒト母乳中へ移行することが報告されている³⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
2. 9.8.2 アムロジピンベシル酸塩については低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。体内動態試験で血中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が認められている。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,,,,,

3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）
4. 11.1.4 高カリウム血症（頻度不明）
5. 11.1.5 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 低血糖（頻度不明）

   脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止すること。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

10. 11.1.10 血小板減少（頻度不明）。
11. 11.1.11 房室ブロック（頻度不明）

    徐脈、めまい等の初期症状があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

因果関係は明らかでないが、アムロジピンベシル酸塩による治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人12例にカンデサルタン シレキセチル/アムロジピンとして8mg/5mg配合錠を単回投与した時、血中には活性代謝物カンデサルタン、非活性代謝物M-Ⅱ及びアムロジピン未変化体が検出されるが、未変化体であるカンデサルタン シレキセチルは検出されない。活性代謝物カンデサルタン及びアムロジピンの血中濃度の推移は下図のとおりである。

   

   測定物質	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   カンデサルタン	78.9±29.6	4.8±0.8	1,117.1±205.7	16.3±9.2
   M-Ⅱ	10.3±3.3	8.3±3.1	346.3±103.1	19.2±7.5
   アムロジピン	3.5±0.7	4.9±0.3	120.3±28.5	37.3±6.3
   （平均値±標準偏差、n=12）

2. 16.1.2 生物学的同等性

   健康成人にカンデサルタン シレキセチル/アムロジピンとして8mg/5mg配合錠を投与し、各成分の併用投与と比較した時、絶食下及び食後のいずれの投与条件下でも両成分とも生物学的に同等であることが確認されている。絶食下及び食後に投与した時の各成分のCmaxとAUCは下表のとおりである。

• 絶食下

  	カンデサルタン		アムロジピン
  	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
  併用	85.4±25.0	1,033.9±243.5	3.6±0.8	131.5±41.0
  配合剤	86.0±31.3	1,012.1±260.6	3.6±0.7	131.2±38.1
  （平均値±標準偏差、n=27）

• 食後

  	カンデサルタン		アムロジピン
  	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）
  併用	111.5±26.5	922.4±209.8	3.3±0.5	135.8±46.3
  配合剤	112.1±31.9	950.7±231.6	3.3±0.7	134.3±33.6
  （平均値±標準偏差、n=18）

1. 16.1.3 血中カンデサルタン濃度測定値を用いたPopulation Pharmacokinetics（PPK）解析

   カンデサルタン シレキセチルを投与した健康成人男子延べ168例、本態性高血圧症及び高齢本態性高血圧症患者延べ30例、腎障害を伴う高血圧症患者18例、肝障害を伴う高血圧症患者8例、計224例から得られた2,886時点の血中カンデサルタン濃度測定値を用いて、性、年齢、体重、肝機能指標（AST、ALT）、腎機能指標（血清クレアチニン、BUN）、血中アルブミン値及び高血圧の有無とカンデサルタンのクリアランス、分布容積、相対的バイオアベイラビリティとの関連性を検討した結果、肝障害患者（AST値>40又はALT値>35）におけるクリアランスが45%低下することが推定されている。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人12例にカンデサルタン シレキセチル/アムロジピンとして8mg/5mg配合錠を食後投与した時、活性代謝物カンデサルタンのCmaxは絶食下投与と比較して約2.1倍（絶食下：78.9ng/mL、食後：160.0ng/mL）に、AUCは約1.2倍（絶食下：1,117.1ng・h/mL、食後：1,286.7ng・h/mL）に上昇した。アムロジピンのCmax及びAUCは変化を認めなかった。

カンデサルタン シレキセチルはカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物カンデサルタンに代謝され、さらに一部がCYP2C9により非活性代謝物M-Ⅱに代謝されるが、本態性高血圧症患者にカンデサルタン シレキセチルを投与したときのM-Ⅱの血中濃度及び尿中排泄率はカンデサルタンの血中濃度及び尿中排泄率に比べ低く、CYP2C9の遺伝的多型によるカンデサルタンの血中濃度への影響は少ないと考えられる。
また、カンデサルタンはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9-Arg、2C19、2D6、2E1、3A4の代謝活性を阻害しない（in vitro）。アムロジピンは主にCYP3A4により代謝され、尿中には未変化体のほかに9種の代謝物が認められている⁴⁾。

健康成人12例にカンデサルタン シレキセチル/アムロジピンとして8mg/5mg配合錠を単回投与した時、尿中には未変化体であるカンデサルタン シレキセチルは検出されず、活性代謝物であるカンデサルタン+非活性代謝物M-Ⅱ及びアムロジピン未変化体が排出される。投与48時間までの累積尿中排泄率は尿中カンデサルタン+非活性代謝物M-Ⅱ11.9%、アムロジピン未変化体4.8%である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   本態性高血圧症患者を対象に、1日1回カンデサルタン シレキセチルとアムロジピンとして8mg/5mg、8mg/2.5mg、8mg/0mg、0mg/5mg又は0mg/0mgを12週間併用投与^注）した二重盲検比較試験の結果は次表のとおりである。
   トラフ時坐位拡張期血圧変化量、トラフ時坐位収縮期血圧変化量ともに、8mg/5mg投与群は8mg/0mg投与群及び0mg/5mg投与群に比べ、又8mg/2.5mg投与群は8mg/0mg投与群に比べ有意な差が認められている。

   投与群	トラフ時坐位収縮期 血圧変化量（mmHg）	トラフ時坐位拡張期 血圧変化量（mmHg）
   8mg/5mg（n=101）	－26.77±10.52	－16.18±8.48
   8mg/2.5mg（n=36）	－20.15±9.56	－11.88±5.55
   8mg/0mg（n=100）	－13.91±11.17	－7.79±8.19
   0mg/5mg（n=99）	－19.91±10.71	－11.23±7.06
   0mg/0mg（n=36）	－6.22±12.00	－3.00±8.35
   （平均値±標準偏差）

   本試験において、臨床検査値の異常を含む副作用が137例中10例（7.3%）に認められている。主な副作用は血中CK増加（1.5%）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   本態性高血圧症患者を対象に、1日1回カンデサルタン シレキセチルとアムロジピンベシル酸塩を併用投与^注）した長期投与試験（52週）でも、降圧効果は持続し、作用の減弱はみられず、安定した血圧コントロールが得られている。
   また、本試験において、臨床検査値の異常を含む副作用が165例中25例（15.2%）に認められている。主な副作用は、浮動性めまい（4.2%）、体位性めまい（1.8%）及び血圧低下（1.8%）であった。
   注）食前・食後を規定せず1日1回投与

• 〈カンデサルタン シレキセチル〉
• カンデサルタン シレキセチルの降圧作用は、生体内で吸収過程において速やかに加水分解され活性代謝物カンデサルタンとなり、主に血管平滑筋のアンジオテンシンⅡタイプ1（AT₁）受容体においてアンジオテンシンⅡと拮抗し、その強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下による。さらに、AT₁受容体を介した副腎でのアルドステロン遊離に対する抑制作用も降圧作用に一部関与していると考えられる^5),6),7)（in vitro、in vivo（ラット））。
• 〈アムロジピンベシル酸塩〉

  アムロジピンベシル酸塩はジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬としての作用を示すが、作用の発現が緩徐で持続的であるという特徴を有する。
  ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は膜電位依存性L型カルシウムチャネルに特異的に結合し、細胞内へのカルシウムの流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる⁸⁾。

高血圧症患者74例（本態性高血圧症56例、腎障害を伴う高血圧症患者18例）を対象に、カンデサルタン シレキセチル1日1回1～12mgの反復投与試験の結果、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンⅠ濃度及び血漿アンジオテンシンⅡ濃度の上昇がみられている^{9),10),11),12),13)}。