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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 血液の異常又はその既往歴のある患者

   アスピリンは血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある。

3. 9.1.3 出血傾向の素因のある患者

   アスピリンは出血を増強させるおそれがある。,

4. 9.1.4 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息を有する場合を除く）

   アスピリン喘息でないことを十分に確認すること。気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある。,

5. 9.1.5 アルコールを常飲している患者

   アスピリンはアルコールと同時に服用すると、消化管出血を誘発又は増強することがある。,

6. 9.1.6 手術、心臓カテーテル検査又は抜歯前1週間以内の患者

   アスピリンは手術、心臓カテーテル検査又は抜歯時の失血量を増加させるおそれがある。

1. 9.2.1 腎障害又はその既往歴のある患者

   アスピリンは腎障害を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   アスピリンは肝障害を悪化又は再発させるおそれがある。また、肝障害のある患者ではランソプラゾールの代謝、排泄が遅延することがある。

1. 9.5.1 出産予定日12週以内の妊婦

   投与しないこと。アスピリンでは、妊娠期間の延長、動脈管の早期閉鎖、子宮収縮の抑制、分娩時出血の増加につながるおそれがある。海外での大規模な疫学調査では、妊娠中のアスピリン服用と先天異常児出産の因果関係は否定的であるが、長期連用した場合は、母体の貧血、産前産後の出血、分娩時間の延長、難産、死産、新生児の体重減少・死亡などの危険が高くなるおそれを否定できないとの報告がある。また、ヒトで妊娠末期に投与された患者及びその新生児に出血異常があらわれたとの報告がある。さらに、妊娠末期のラットに投与した試験で、弱い胎児の動脈管収縮が報告されている。

2. 9.5.2 妊婦（ただし、出産予定日12週以内の妊婦は除く）又は妊娠している可能性のある女性

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。アスピリンでは、動物試験（ラット）で催奇形性作用があらわれたとの報告がある。妊娠期間の延長、過期産につながるおそれがある。ランソプラゾールでは、動物試験（ラット）において胎児血漿中濃度は母動物の血漿中濃度より高いことが認められている。また、ウサギ（経口30mg/kg/日）で胎児死亡率の増加が認められている。

授乳を避けさせること。アスピリンでは、母乳中へ移行することが報告されている。ランソプラゾールでは、動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に腎機能、肝機能などの生理機能が低下しているため、副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等）（いずれも頻度不明）
2. 11.1.2 汎血球減少、無顆粒球症、再生不良性貧血、溶血性貧血、顆粒球減少、血小板減少、貧血（いずれも頻度不明）

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、剝脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等があらわれた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 尿細管間質性腎炎（頻度不明）

   急性腎障害に至ることもあるので、腎機能検査値（BUN、クレアチニン上昇等）に注意すること。

7. 11.1.7 出血（頻度不明）

   脳出血等の頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）、肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血等があらわれることがある。,,,,

8. 11.1.8 喘息発作（頻度不明）

   ,

9. 11.1.9 消化性潰瘍、小腸・大腸潰瘍（いずれも頻度不明）

   アスピリンにより下血（メレナ）を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍があらわれることがある。また、消化管出血、腸管穿孔、狭窄・閉塞を伴う小腸・大腸潰瘍があらわれることがある。,

10. 11.1.10 視力障害（頻度不明）

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は有核錠の外層に腸溶性の細粒を含み、内核も腸溶性であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用させること。

1. 15.1.1 ランソプラゾールの長期投与中に良性の胃ポリープを認めたとの報告がある。
2. 15.1.2 ランソプラゾールの投与が胃癌による症状を隠蔽することがある。
3. 15.1.3 低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発リスクは、ヘリコバクター・ピロリ感染陽性及び加齢により高まる可能性のあることが臨床試験により示唆されている。
4. 15.1.4 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
5. 15.1.5 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。
6. 15.1.6 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

1. 15.2.1 ラットにランソプラゾールを52週間強制経口投与した試験で、50mg/kg/日群（臨床用量の約100倍）において1例に良性の精巣間細胞腫が認められている。さらに、24ヵ月間強制経口投与した試験で、15mg/kg/日以上の群において良性の精巣間細胞腫の発生増加が、また、5mg/kg/日以上の群において胃のカルチノイド腫瘍が認められており、加えて、雌ラットの15mg/kg/日以上及び雄ラットの50mg/kg/日以上の群において網膜萎縮の発生頻度の増加が認められている。精巣間細胞腫及び網膜萎縮については、マウスのがん原性試験、イヌ、サルの毒性試験では認められず、ラットに特有な変化と考えられる。
2. 15.2.2 In vitroの試験において、アスピリン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が抗ウイルス剤（ジドブジン）のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   • 〈アスピリン〉
     1. (1) 健康成人24例（CYP2C19の遺伝子型がEM）にアスピリン/ランソプラゾールとして100mg/15mg（配合錠投与）又はアスピリン（腸溶錠）として100mg及びランソプラゾール（OD錠）として15mg（併用投与）をクロスオーバー法により朝食絶食下に1日1回投与した時のアスピリンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは次のとおりである¹⁾。

        

        	Cmax （ng/mL）	Tmax※ （h）	AUC（0-inf） （ng・h/mL）	T1/2 （h）
        配合錠	670.6±327.5	4.0（1.0-9.5）	910.2±345.4	0.5±0.2
        単剤併用	792.8±608.7	4.5（1.0-9.5）	994.3±510.1	0.5±0.1
        n=24、平均値±標準偏差、※中央値（最小値-最大値）

   • 〈ランソプラゾール〉
     1. (2) 健康成人230例（CYP2C19の遺伝子型がEM）にアスピリン/ランソプラゾールとして100mg/15mg（配合錠投与）又はアスピリン（腸溶錠）として100mg及びランソプラゾール（OD錠）として15mg（併用投与）をクロスオーバー法により朝食絶食下に1日1回投与した時のランソプラゾールの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは次のとおりである¹⁾。

        

        	Cmax （ng/mL）	Tmax※ （h）	AUC（0-inf） （ng・h/mL）	T1/2 （h）
        配合錠	457.1±163.8	1.5（0.5-5.0）	1,090±520.4	1.2±0.4
        単剤併用	406.8±149.0	1.5（1.0-5.0）	1,009±486.2	1.2±0.4
        n=227、平均値±標準偏差、※中央値（最小値-最大値）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人12例（CYP2C19の遺伝子型がEM）にアスピリン/ランソプラゾール配合錠として100mg/15mgを朝食開始30分後に投与した時、朝食絶食下投与と比較してアスピリンのCmaxは2%減少、AUCは7.1%減少、ランソプラゾールのCmaxは27.9%減少、AUCは10.7%減少した¹⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合

   アスピリンの代謝物である［¹⁴C］サリチル酸を250μg/mLの濃度でヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は約79%であった。また、［¹⁴C］ランソプラゾールを0.5μg/mLの濃度でヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は96.4%以上であった（in vitro）²⁾。

1. 16.4.1 アスピリンは主に消化管や肝臓で加水分解されサリチル酸に代謝され、サリチル酸はグルクロン酸抱合やグリシン抱合を受けて代謝される。
2. 16.4.2 ランソプラゾールは主にCYP2C19及びCYP3A4により代謝される。CYP2C19には遺伝多型が存在し、日本人をはじめとするアジア系のモンゴル人種では約10～20%がPMであると報告されている^3),4)。

健康成人12例（CYP2C19の遺伝子型がEM）にアスピリン/ランソプラゾール配合錠として100mg/15mgを朝食絶食下又は朝食開始30分後に投与した時、24時間後の尿中排泄率はアスピリン及びサリチル酸として71.2～72.8%であった。また、ランソプラゾール代謝物の尿中排泄率は2.0～2.3%であり、ランソプラゾール未変化体は検出されなかった¹⁾。

• 〈低用量アスピリン投与時におけるランソプラゾールの胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験）

     低用量アスピリン（1日81～324mg）の長期投与を必要とし、かつ胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の既往歴を有する成人患者を対象としたランソプラゾール群（1日1回15mg経口投与）と対照群との二重盲検比較対照試験の結果、中間解析時におけるKaplan-Meier法により推定した治療開始361日時点の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の累積発症率は、ランソプラゾール群9.5%（95%信頼区間：0.00～23.96）、対照群57.7%（95%信頼区間：29.33～85.98）であり、対照群に対するハザード比は0.0793（95%信頼区間：0.0239～0.2631）（logrank検定：p<0.00001）であった。また、最終解析時におけるKaplan-Meier法により推定した治療開始361日時点の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の累積発症率は、ランソプラゾール群3.7%（95%信頼区間：0.69～6.65）、対照群31.7%（95%信頼区間：23.86～39.57）であり、対照群に対するハザード比は0.0989（95%信頼区間：0.0425～0.2300）（logrank検定：p<0.0001）であった⁵⁾。

     

     上記、二重盲検比較試験後に非盲検下でランソプラゾールを継続あるいは対照群をランソプラゾールに切り替えて、1日1回15mgを24週間経口投与した長期継続投与試験において、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の発症は認められなかった⁶⁾。
     副作用発現頻度は16.2%（55/339例）であり、主な副作用は便秘4.1%（14例）、下痢3.2%（11例）であった。

• 〈アスピリン〉
  1. 18.1.1 アスピリンは低用量で血小板シクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）活性を阻害することから、トロンボキサンA₂の生成を抑制し血小板凝集能抑制作用を示す。このアスピリンの血小板COX-1に対する作用は不可逆的で血小板の寿命である7～10日間持続することから、アスピリンを反復投与すると血小板機能は累積的に抑えられ、血栓・塞栓形成の抑制作用を示す⁷⁾。
• 〈ランソプラゾール〉
  1. 18.1.2 ランソプラゾールは胃粘膜壁細胞の酸生成部位へ移行した後、酸による転移反応を経て活性体へと構造変換され、この酸転移生成物が酸生成部位に局在してプロトンポンプとしての役割を担っているH^＋，K^＋-ATPaseのSH基と結合し、酵素活性を抑制することにより、酸分泌を抑制すると考えられる^{8),9),10),11)}。