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1. 9.1.1 心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者

   循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。,,

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 不規則な食事摂取、食事摂取量の不足
   • 激しい筋肉運動
     ,
3. 9.1.3 感染症患者

   乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。,

• 腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある。,,,,
  1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（eGFR30mL/min/1.73m²未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）

     投与しないこと。

  2. 9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者（eGFR 30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）

     慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。特に、eGFRが30mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。,

  3. 9.2.3 軽度の腎機能障害のある患者

• 肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある。,,,
  1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

     投与しないこと。

  2. 9.3.2 軽度～中等度の肝機能障害のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ピオグリタゾンについては、ラット器官形成期投与試験では、40mg/kg以上の群で胚・胎児死亡率の高値、出生児の生存率の低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、160mg/kg群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ1例、胚・胎児死亡率の高値がみられた。また、メトホルミンでは、ラット、ウサギで胎児への移行が認められており、ラットで催奇形作用が報告されている²⁾。また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ピオグリタゾンでは、ラットで乳汁中への移行が報告されている³⁾。
メトホルミンでは、低濃度ながらもヒト乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

• 高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、以下の点に注意すること。,,,,
  • 本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること。［メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する。］
  • 腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。
  • 血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。

1. 11.1.1 心不全（頻度不明）

   心不全が増悪あるいは発症することがあるので、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと。特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者には注意すること。,,

2. 11.1.2 乳酸アシドーシス（頻度不明）

   血中乳酸値の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示し、予後不良のことが多い。一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,

3. 11.1.3 浮腫（1%）

   循環血漿量の増加によると考えられる浮腫があらわれることがあるので、浮腫が認められた場合には、減量あるいは中止するなど適切な処置を行うこと。これらの処置によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること。
   ピオグリタゾンによる浮腫の発現頻度は、糖尿病性網膜症合併例で10.4%（44/422例）、糖尿病性神経障害合併例で11.4%（39/342例）、糖尿病性腎症合併例で10.6%（30/282例）であり、糖尿病性合併症発症例は非発症例に比べ高い傾向にある。これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること。,,,

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 低血糖（0.5%）

   低血糖症状（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。また、本剤の投与により低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,,

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 胃潰瘍の再燃（頻度不明）

本剤とオルメサルタン メドキソミル製剤等との一包化は避けること。一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施した糖尿病患者を対象とした疫学研究（10年間の大規模コホート研究）において、ピオグリタゾンの膀胱癌の発生リスクに統計学的な有意差は認められなかったが、膀胱癌の発生リスク増加の可能性を示唆する疫学研究も報告されている^4),5),6),7)。,
2. 15.1.2 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

1. 15.2.1 ラット及びマウスにピオグリタゾンを24ヵ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の3.6mg/kg/日以上の群に膀胱腫瘍がみられた。,
2. 15.2.2 家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis：FAP）のモデル動物であるMinマウスにピオグリタゾンの類薬（トログリタゾン及びロシグリタゾン）を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある^8),9)。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子（82例）に対し、ピオグリタゾン/メトホルミン塩酸塩として30mg/500mg配合錠とピオグリタゾン塩酸塩30mg1錠とメトホルミン塩酸塩250mg2錠をクロスオーバー法により1日1回絶食下で経口投与した時のピオグリタゾン未変化体及びメトホルミン未変化体の血漿中濃度推移は次図のとおりであり、生物学的同等性が認められた。

   

   また、30mg/500mg配合錠のピオグリタゾン未変化体、活性代謝物（M-Ⅱ～Ⅳ）及びメトホルミン未変化体の薬物動態学的パラメータは次表のとおりであった¹⁰⁾。

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-72 （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   未変化体	1,073.1±407.59	2.5±1.03	11,242.1±3,679.00	10.4±13.66
   M－Ⅱ	29.5±14.56	7.6±2.51	380.6±248.75	25.2±18.42
   M－Ⅲ	180.4±58.37	17.2±6.72	8,112.7±2,454.85	32.7±13.96
   M－Ⅳ	427.8±132.61	15.5±6.69	19,159.5±5,244.59	31.2±13.40

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-48 （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   メトホルミン	1,426.0±387.41	2.8±0.95	8,641.7±1,698.97	4.4±1.40
   （平均値±標準偏差）

   なお、Wistar fattyラットで調べた血糖低下作用において、M-Ⅱ～Ⅳの活性は未変化体より弱かった。

1. 16.2.1 外国人の健康成人男女（28例）に対し、ピオグリタゾン/メトホルミン塩酸塩として15mg/850mg^注）錠を空腹時又は高脂肪食後に投与した時、高脂肪食後投与時においてメトホルミン未変化体のCmaxが約28%低下したが、メトホルミン未変化体のAUCとピオグリタゾン未変化体のAUC及びCmaxに差はみられなかった¹¹⁾。
2. 16.2.2 健康成人男子（8例）に空腹時又は食後にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、食後投与において未変化体のTmaxの延長がみられた以外に未変化体の薬物速度論的パラメータに大きな差はなく、摂食による影響はほとんどないと考えられた。
3. 16.2.3 胃液酸度低酸者（5例）にピオグリタゾン30mgのクエン酸添加錠又は非添加錠をクロスオーバー法で単回投与した時、ピオグリタゾン未変化体の体内動態に大きな差はなく、クエン酸添加の影響はみられなかった¹²⁾。

［¹⁴C］ピオグリタゾン塩酸塩をヒトの血清、4%ヒト血清アルブミン溶液に添加したときの蛋白結合率は、いずれも98%以上であった³⁾。

1. 16.4.1 ピオグリタゾンの代謝にはチトクロームP450 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4の複数の分子種が関与している¹³⁾。また、ピオグリタゾンはヒトチトクロームP450分子種発現ミクロゾームの代謝活性に対して、チトクロームP450 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4にほとんど影響を与えなかった¹⁴⁾（in vitro）。
2. 16.4.2 メトホルミンはヒト体内では代謝されず¹⁵⁾、また、チトクロームP450 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4に影響を与えなかった¹⁶⁾（in vitro）。

1. 16.5.1 健康成人男子（14例）に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、尿中には主としてM－Ⅳ～Ⅵが排泄され、投与後48時間までの累積尿中排泄率は約30%であった¹⁷⁾。
2. 16.5.2 メトホルミンはヒト体内では代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄された¹⁵⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者（クレアチニンクリアランス：>90mL/min）、軽度（クレアチニンクリアランス：61～90mL/min）及び中等度（クレアチニンクリアランス：31～60mL/min）の腎機能障害者にメトホルミン塩酸塩850mg^注）を空腹時に単回経口投与したときのメトホルミンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁸⁾（外国人データ）。,

   	Cmax （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・h/mL）	T1/2 （h）	CLR （mL/min）
   腎機能正常者（3例）	1.64±0.50	11.22±3.19	11.2±5.2	394.7±83.8
   軽度腎機能障害者（5例）	1.86±0.52	13.22±2.00	17.3±21.2	383.6±122.3
   中等度腎機能障害者（4例）	4.12±1.83	58.30±36.58	16.2±7.6	108.3±57.2
   （平均値±標準偏差） CLR：腎クリアランス

   注）本剤の最大承認用量は、ピオグリタゾン/メトホルミン塩酸塩として30mg/500mgである。

1. 17.1.1 食事療法、運動療法に加えてメトホルミン塩酸塩を使用中の2型糖尿病

   メトホルミン塩酸塩（1回250mg、1日2～3回）で効果不十分な2型糖尿病患者を対象に、1日1回ピオグリタゾンとして15mg12週間、その後30mg16週間併用投与したピオグリタゾン塩酸塩併用群と、プラセボ併用群でHbA1c（JDS値）を比較検討した結果、ピオグリタゾン塩酸塩併用群で0.67±0.80%（83例の平均値±標準偏差）の下降が、プラセボ併用群では0.25±0.92%（86例の平均値±標準偏差）の上昇が認められた。
   ピオグリタゾン塩酸塩の副作用はピオグリタゾン塩酸塩併用群の15.7%（13/83例）に認められ、主なものは浮腫・末梢性浮腫、BNP上昇、上腹部痛であった。メトホルミン塩酸塩の副作用はピオグリタゾン塩酸塩併用群12.0%（10/83例）、プラセボ併用群9.3%（8/86例）に認められた。

2. 17.1.2 食事療法、運動療法に加えてピオグリタゾン塩酸塩を使用中の2型糖尿病

   ピオグリタゾン（15mg又は30mg）で効果不十分な2型糖尿病患者を対象に、メトホルミン塩酸塩を16週間投与した結果、メトホルミン塩酸塩250mgを1日2回併用投与した際のHbA1c（JDS値）は0.45±0.63%（204例の平均値±標準偏差）の下降が、500mgを1日1回併用投与した際のHbA1c（JDS値）は0.43±0.52%（207例の平均値±標準偏差）の下降が認められ、1回500mg1日1回投与の1回250mg1日2回投与に対する非劣性が検証された。
   メトホルミン塩酸塩を500mg1日1回で併用投与した群の6.7%（14/208例）に副作用が認められ、主な副作用は下痢、浮腫であった。

• 〈ピオグリタゾン塩酸塩〉
  1. 18.1.1 ピオグリタゾン塩酸塩はインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖新生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。
  2. 18.1.2 末梢組織におけるインスリン作用増強

     Wistar fattyラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強した（ex vivo）。また、Wistar fattyラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強した¹⁹⁾（ex vivo）。

  3. 18.1.3 肝におけるインスリン作用増強

     Wistar fattyラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制した²⁰⁾（in vivo）。

  4. 18.1.4 インスリン受容体作用増強

     Wistar fattyラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進させた²¹⁾（in vivo）。

  5. 18.1.5 TNF-α産生抑制作用

     Wistar fattyラットに認められる骨格筋TNF-α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減した²²⁾（in vivo）。

• 〈メトホルミン塩酸塩〉
  1. 18.1.6 膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。以下のものが血糖降下作用の主要な作用として提唱されている²³⁾。
     • 肝での糖新生抑制
     • 末梢での糖利用促進
     • 腸管からのグルコース吸収抑制

• 〈ピオグリタゾン塩酸塩〉

  インスリン抵抗性を有する肥満型2型糖尿病モデル動物（KKA^yマウス、Wistar fattyラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減した。一方、インスリン欠乏の1型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Sprague-Dawleyラット）の正常血糖には作用を示さなかった^19),24)。

• 〈ピオグリタゾン塩酸塩〉

  インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10～12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められた^19),24)。

• 〈ピオグリタゾン塩酸塩〉
  1. 18.4.1 インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるWistar fattyラット及び肥満であるZucker fattyラットにピオグリタゾンを14日間投与し、20時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められた^19),24)。
  2. 18.4.2 肥満型糖尿病であるKKA^yマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させた²⁴⁾。
  3. 18.4.3 肥満型糖尿病であるWistar fattyラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高めた²⁰⁾。

• 〈メトホルミン塩酸塩〉

  メトホルミン塩酸塩は各種動物（マウス²⁵⁾、ラット^26),27)、ウサギ²⁷⁾等）において血糖低下作用を示す。この血糖低下作用はエタノール（ウサギ²⁸⁾）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ラット²⁶⁾）により抑制され、水素化麦角アルカロイド（ウサギ²⁹⁾）により増強された。