医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者

   循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。,,

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者
     ,

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害患者

   投与しないこと。低血糖を起こすおそれがある。,

2. 9.2.2 腎機能障害患者（重篤な腎機能障害患者を除く）

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害患者

   投与しないこと。低血糖を起こすおそれがある。また、ピオグリタゾンは主に肝臓で代謝されるため、重篤な肝機能障害のある患者では蓄積するおそれがある。,

2. 9.3.2 肝機能障害患者（重篤な肝機能障害患者を除く）

   低血糖を起こすおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
ピオグリタゾンについては、ラット器官形成期投与試験では、40mg/kg以上の群で胚・胎児死亡率の高値、出生児の生存率の低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、160mg/kg群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ1例、胚・胎児死亡率の高値がみられている。また、スルホニルウレア剤は胎盤を通過することが報告されており、新生児の低血糖、巨大児が認められている。グリメピリドの動物試験（ラット、ウサギ）では催奇形作用が報告されている。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳を継続する場合、児の低血糖の症状について観察を十分に行うこと。ピオグリタゾン¹⁾及びスルホニルウレア剤でラット乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、低血糖があらわれやすい。,

1. 11.1.1 心不全（頻度不明）

   心不全が増悪あるいは発症することがあるので、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと。特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者には注意すること。,,

2. 11.1.2 低血糖（1.6%）

   初期症状として脱力感、高度の空腹感、発汗等があらわれることがある。なお、徐々に進行する低血糖では、精神障害、意識障害等が主である場合があるので注意すること。
   また、本剤の投与により低血糖症状（脱力感、高度の空腹感、発汗、動悸、振戦、頭痛、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、意識障害、痙攣等）が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。なお、低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。
   また、低血糖は投与中止後、臨床的にいったん回復したと思われる場合でも数日間は再発することがある。,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3. 11.1.3 浮腫（8.1%）

   循環血漿量の増加によると考えられる浮腫があらわれることがある。減量あるいは中止によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること。ピオグリタゾンによる浮腫の発現頻度は、糖尿病性網膜症合併例で10.4%（44/422例）、糖尿病性神経障害合併例で11.4%（39/342例）、糖尿病性腎症合併例で10.6%（30/282例）であり、糖尿病性合併症発症例は非発症例に比べ高い傾向にある。これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること。,,,,

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 汎血球減少、無顆粒球症、溶血性貧血、血小板減少（頻度不明）
6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 胃潰瘍の再燃（頻度不明）
9. 11.1.9 再生不良性貧血（頻度不明）

   再生不良性貧血があらわれることが他のスルホニルウレア剤で報告されている。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 スルホニルウレア剤（トルブタミド1日1.5g）を長期間継続使用した場合、食事療法単独の場合と比較して心臓・血管系障害による死亡率が有意に高かったとの報告がある。
2. 15.1.2 海外で実施した糖尿病患者を対象とした疫学研究（10年間の大規模コホート研究）において、ピオグリタゾンの膀胱癌の発生リスクに統計学的な有意差は認められなかったが、膀胱癌の発生リスク増加の可能性を示唆する疫学研究も報告されている^3),4),5),6)。,
3. 15.1.3 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

1. 15.2.1 イヌにグリメピリドを投与した慢性毒性試験において、最高用量の320mg/kg投与群の雌雄各1例に白内障を認めた。ウシの水晶体を用いたin vitro試験とラットを用いた検討結果では、白内障を発症させる作用や発症増強作用の可能性は認められなかった。
2. 15.2.2 ラット及びマウスにピオグリタゾンを24ヵ月間強制経口投与した試験では、ラット雄の3.6mg/kg/日以上の群に膀胱腫瘍がみられた。,
3. 15.2.3 家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis : FAP）のモデル動物であるMinマウスに類薬（トログリタゾン及びロシグリタゾン）を経口投与したところ、結腸腫瘍の数及び大きさを増大させたとの報告がある^7),8)。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   健康成人（71例）に対し、ピオグリタゾン/グリメピリドとして30mg/3mg配合錠とピオグリタゾンとして30mgとグリメピリド3mg（単剤併用投与）をクロスオーバー法により1日1回絶食下で単回経口投与した時のピオグリタゾン未変化体、グリメピリド未変化体の血漿中濃度推移は下図のとおりであり、生物学的同等性が認められた⁹⁾。

   

   配合錠投与時のピオグリタゾン未変化体、活性代謝物（M-Ⅱ～Ⅳ）及びグリメピリド未変化体の薬物動態学的パラメータは下表のとおりであった。

   測定物質	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	AUC0-inf （ng・h/mL）	T1/2 （h）
   ピオグリタゾン	1,183.2±364.4	2.6±1.4	11,842.2±3,607.7	8.9±9.3
   M－Ⅱ	37.3±15.4	6.8±2.2	1,075.1±465.4	15.5±9.2
   M－Ⅲ	254.4±84.9	12.6±4.8	12,757.7±4,104.0	28.3±10.2
   M－Ⅳ	508.3±136.9	13.3±6.3	28,422.2±6,984.2	27.3±9.0
   グリメピリド	222.5±64.7	2.2±0.7	1,269.7±426.1	7.5±5.5
   （平均値±標準偏差）

   なお、Wistar fattyラットで調べた血糖低下作用において、ピオグリタゾンの代謝物M-Ⅱ～Ⅳの活性は未変化体より弱い。

健康成人（24例）を対象としたクロスオーバー試験で、ピオグリタゾン/グリメピリドとして45mg/4mg^注）配合錠を高脂肪食摂取開始の約30分後に投与した時、絶食下投与と比較してピオグリタゾン未変化体のAUC及びCmax、グリメピリド未変化体のAUCのそれぞれの幾何平均比（高脂肪食摂取後投与/絶食下投与）90%信頼区間は0.8～1.25の範囲内であったが、グリメピリド未変化体のCmaxの幾何平均比（高脂肪食摂取後投与/絶食下投与）90%信頼区間は1.12～1.33であった¹⁰⁾（外国人データ）。
注）本剤の承認最大用量はピオグリタゾン/グリメピリドとして30mg/3mgである。

［¹⁴C］ピオグリタゾンをヒトの血清、4%ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、いずれも98%以上であった¹⁾（in vitro）。

1. 16.4.1 ピオグリタゾンは主にCYP2C8で代謝され、他に1A1、1A2、2C9、2C19、2D6、3A4の複数の分子種が代謝に関与しエーテル部の開裂、エチレン部分の酸化、エチル基の酸化などを受けてM-Ⅰ～Ⅳに代謝される¹¹⁾。また、ピオグリタゾンはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4にほとんど影響を与えなかった¹²⁾（in vitro）。
2. 16.4.2 グリメピリドは主にCYP2C9の関与により、シクロヘキシル環メチル基の水酸化を受ける¹³⁾。
3. 16.4.3 ラット肝細胞分画を用いて代謝酵素を検討した結果、グリメピリドは主にCYP2Cサブファミリーの関与によりシクロヘキシル環メチル基の水酸化を受け、引き続いてサイトゾールの酵素によってカルボン酸体に変換されることが示唆されている¹⁴⁾。

1. 16.5.1 健康成人男子（14例）に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、尿中には主としてM-Ⅳ～Ⅵが排泄され、投与後48時間までの累積尿中排泄率は約30%であった¹⁵⁾。
2. 16.5.2 健康成人男子（6例）にグリメピリド1mgを朝食直前に単回経口投与した時、尿中にはグリメピリド代謝物のみが検出された。この代謝物は、シクロヘキシル環のメチル基の水酸化体及びカルボン酸体で、投与後24時間までに投与量の44.9%が尿中に排泄された¹⁶⁾。

2型糖尿病患者（31例/群）を対象に1日1回グリメピリド1mg又は3mgの4週間反復投与時と1日1回ピオグリタゾン/グリメピリドとして15mg/1mg又は30mg/3mg配合錠の2週間反復投与時のグリメピリド血漿中トラフ濃度を比較したところ、ピオグリタゾンはグリメピリドの薬物動態に影響を与えないと考えられた¹⁷⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   グリメピリド使用中の2型糖尿病患者を対象に、グリメピリドに代えて1日1回ピオグリタゾン/グリメピリドとして15mg/1mg配合錠（31例）又は30mg/3mg配合錠（31例）を朝食前又は朝食後に8週間経口投与した結果、HbA1c及び空腹時血糖値の投与前からの変化量は、両群ともに有意な差が認められた¹⁷⁾。

   	HbA1c（JDS値）			空腹時血糖値
   	投与前値 （％）	変化量 （％）	一標本 t検定	投与前値 （mg/dL）	変化量 （mg/dL）	一標本 t検定
   15mg/1mg錠投与群	7.96±0.76	-0.59±0.56	p<0.0001	166.0±30.2	-12.5±21.7	p=0.0032
   30mg/3mg錠投与群	8.41±0.68	-0.55±0.64	p<0.0001	190.8±36.9	-29.1±35.4	p<0.0001
   （平均値±標準偏差）

   臨床検査値の異常を含む副作用が、両群合わせた62例中15例（24.2%）に認められている。主な副作用は浮腫、体重増加であった。

• 〈ピオグリタゾン〉
  1. 18.1.1 ピオグリタゾンはインスリン受容体のインスリン結合部以降に作用してインスリン抵抗性を軽減し、肝における糖産生を抑制し、末梢組織における糖利用を高め血糖を低下させる。この作用は、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化することによると推測される。
• 〈グリメピリド〉
  1. 18.1.2 グリメピリドは主に膵β細胞の刺激による内因性インスリン分泌の促進（膵作用）により、血糖降下作用を発現するものと考えられる。また、in vitro試験において糖輸送担体の活性化等の関与が示されている。

• 〈ピオグリタゾン〉
  1. 18.2.1 インスリン抵抗性を有し、肥満型糖尿病であるWistar fattyラット及び肥満であるZucker fattyラットにピオグリタゾンを14日間投与し、20時間絶食後にインスリンを投与したところ、インスリン投与後の血糖低下の増強が認められた^18),19)。
  2. 18.2.2 肥満型糖尿病であるKKA^yマウスの横隔膜のグリコーゲン画分及び副睾丸周囲脂肪組織の総脂肪画分へのインスリン刺激時の糖取り込みを増加させた¹⁸⁾。
  3. 18.2.3 肥満型糖尿病であるWistar fattyラットの肝からの糖産生を抑制し、末梢組織における糖の利用を高めた²⁰⁾。

• 〈ピオグリタゾン〉
• Wistar fattyラットの後肢ヒラメ筋において、インスリンの作用（グリコーゲン合成及び解糖亢進作用）を増強した（ex vivo）。また、Wistar fattyラットの副睾丸周囲脂肪組織由来の単離脂肪細胞において、インスリンの作用（グルコース酸化及び総脂質合成亢進作用）を増強した¹⁹⁾（ex vivo）。

• 〈ピオグリタゾン〉
• Wistar fattyラットにおいて、肝におけるグルコキナーゼの活性を亢進し、グルコース-6-ホスファターゼの活性を低下させ、糖産生を抑制した²⁰⁾（in vivo）。

• 〈ピオグリタゾン〉
• Wistar fattyラットの骨格筋において、低下したインスリン受容体及びインスリン受容体基質のリン酸化を正常化し、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの活性を亢進させた²¹⁾（in vivo）。

• 〈ピオグリタゾン〉
• Wistar fattyラットに認められる骨格筋TNF-α産生亢進を抑制し、これと並行して高血糖を軽減した²²⁾（in vivo）。

• 〈ピオグリタゾン〉
  1. 18.7.1 食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用中の2型糖尿病患者に1日1回ピオグリタゾンとして30mgを12週間併用投与した二重盲検比較試験において、空腹時血糖、HbA1cの下降、1,5-AGの上昇、血中インスリンの下降が認められている²³⁾。
  2. 18.7.2 インスリン抵抗性を有する肥満型2型糖尿病モデル動物（KKA^yマウス、Wistar fattyラット）において、高血糖及び高インスリン血症を軽減した。一方、インスリン欠乏の1型糖尿病モデル動物（ストレプトゾシン糖尿病ラット）の高血糖、正常ラット（Sprague-Dawleyラット）の正常血糖には作用を示さなかった^18),19)。

• 〈ピオグリタゾン〉
• インスリン抵抗性を有し、耐糖能異常を示すWistar fattyラット及びZucker fattyラットにピオグリタゾンを10～12日間投与し、20時間絶食後にグルコースを経口投与したところ、グルコース投与後の血漿グルコース上昇の抑制及びインスリン過剰分泌の軽減が認められた^18),19)。

• 〈グリメピリド〉
  1. 18.9.1 健康成人男子（9例）にグリメピリド1mgを朝食直前に単回投与した時、プラセボ投与時と比べ、朝食後の血中グルコース濃度はグリメピリド投与時において有意に低下した。この時の血清中インスリン濃度のCmaxは、プラセボ投与時と比べグリメピリド投与時では有意差は認められなかったが、朝食後4時間までのAUCはプラセボ投与時と比べ有意に増加した²⁴⁾。
  2. 18.9.2 ウサギ、ラット、イヌを用いた経口投与試験において、グリメピリドの血糖降下作用は投与1時間後から認められた。グリベンクラミドとの比較では同等もしくはそれ以上の血糖降下作用を示した²⁵⁾。

• 〈グリメピリド〉
• 人工膵島を用いたイヌ正常血糖インスリンクランプ試験で、グリメピリドの投与により末梢組織での糖取り込み促進と、肝糖処理能の増加を認めた^26),27)。また、グリメピリドはインスリン抵抗性KKA^yマウスへの長期経口投与により、高血糖及び高インスリン血症を改善した²⁸⁾。
  筋肉・脂肪組織を用いたin vitro試験において、糖輸送担体の活性化や糖輸送の増加等の機序による膵外作用の関与が報告されている²⁹⁾。