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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者

肝硬変患者で肝性脳症の報告がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット経口400mg/kg、ウサギ静注30mg/kg）で胎児毒性（ラットで化骨遅延、ウサギで体重の低下、化骨遅延）が報告されている。また、ラットにラベプラゾールナトリウム（25mg/kg/日）、アモキシシリン水和物（400mg/kg/日以上）及びクラリスロマイシン（50mg/kg/日以上）を4週間併用投与した試験で、雌で栄養状態の悪化が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

消化器症状等の副作用があらわれた場合は休薬するなど慎重に投与すること。本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、副作用があらわれることがある。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 汎血球減少（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（0.1%未満）、溶血性貧血（頻度不明）
3. 11.1.3 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1～5%未満）、黄疸（頻度不明）
4. 11.1.4 間質性肺炎（0.1%未満）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 皮膚障害（頻度不明）

   中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑等があらわれることがある。

6. 11.1.6 急性腎障害（頻度不明）、間質性腎炎（頻度不明）

   腎機能検査（BUN、クレアチニン等）に注意すること。

7. 11.1.7 低ナトリウム血症（頻度不明）
8. 11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

9. 11.1.9 視力障害（頻度不明）
10. 11.1.10 錯乱状態（頻度不明）

    せん妄、異常行動、失見当識、幻覚、不安、焦燥、攻撃性等があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は腸溶錠であり、服用にあたっては、噛んだり、砕いたりせずに、のみくだすよう注意すること。

1. 15.1.1 本剤の長期投与中に良性の胃ポリープを認めたとの報告がある。
2. 15.1.2 海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されている。特に、高用量及び長期間（1年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
3. 15.1.3 海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。

1. 15.2.1 ラットに5mg/kg以上を2年間経口投与した毒性試験において、雌で胃にカルチノイドの発生がみられたとの報告がある。
2. 15.2.2 動物実験（ラット経口投与25mg/kg以上）で甲状腺重量及び血中サイロキシンの増加が報告されているので、使用にあたっては甲状腺機能に注意する。
3. 15.2.3 ラットに類薬であるランソプラゾール（50mg/kg/日）、アモキシシリン水和物（500mg/kg/日）及びクラリスロマイシン（160mg/kg/日）を併用投与した試験で、母動物での毒性の増強とともに胎児の発育抑制の増強が認められている。

1. 16.1.1 ラベプラゾールナトリウム単剤投与

   健康成人男子に20mgを絶食下又は食後に経口投与した時の被験者毎に算出した薬物動態パラメータの平均値を表に示す¹⁾ 。

   食事効果試験時の薬物動態パラメータ

   投与条件	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC （ng・hr/mL）
   絶食下	437±237	3.6±0.9	937±617
   食後	453±138	5.3±1.4	901±544
   （Mean±S.D., n=12）

   また、健康成人男子に5mg、10mg、20mgを絶食下で反復投与した時（投与5日目）の薬物動態パラメータは以下のとおりである²⁾ 。

   健康成人男子における反復投与時（5mg、10mg、20mg）の血漿中ラベプラゾールナトリウムの薬物動態パラメータ

   投与量	表現型	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC（0-t） （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   5mg	EM※	146±56	3.0（2.0-4.5）	236±97	1.8±0.9
   	PM※	252±55	2.5（1.5-5.5）	585±137	4.2±0.5
   10mg	EM※	383±83	3.3（2.0-5.0）	539±200	1.5±0.4
   	PM※	509±64	2.8（2.0-4.5）	1230±200	3.8±0.3
   20mg	EM※	654±348	4.0（2.5-8.0）	994±477	2.3±1.4
   	PM※	822±232	3.3（3.0-6.0）	2331±663	3.7±0.3
   （Mean±S.D., TmaxはMedian（Min-Max）,EM n=16, PM n=8）

   ※ 肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）表現型は、下記遺伝子型より分類される。
   EM（extensive metabolizer）：CYP2C19^＊1/^＊1、CYP2C19^＊1/^＊2又はCYP2C19^＊1/^＊3
   PM（poor metabolizer）：CYP2C19^＊2/^＊2、CYP2C19^＊2/^＊3又はCYP2C19^＊3/^＊3

2. 16.1.2 3剤併用投与

   健康成人男子にラベプラゾールナトリウム20mg^注1) 、アモキシシリン水和物750mg（力価）、及びクラリスロマイシン400mg（力価）を1日2回7日間（計12回）反復経口投与した時のラベプラゾールナトリウムの薬物動態パラメータは以下のとおりである³⁾ 。

   健康成人男子における3剤併用反復投与時の血漿中ラベプラゾールナトリウムの薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-12 （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   EM※ （n=15）	578±293	3.0 （2.0-4.0）	934±438	0.72±0.19
   PM※ （n=4）	948±138	3.0 （2.0-3.0）	2600±474	1.80±0.32
   Mean±S.D., TmaxはMedian（Min-Max）

   ※ 肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）表現型は、下記遺伝子型より分類される。
   EM（extensive metabolizer）：CYP2C19^＊1/^＊1、CYP2C19^＊1/^＊2又はCYP2C19^＊1/^＊3
   PM（poor metabolizer）：CYP2C19^＊2/^＊2、CYP2C19^＊2/^＊3又はCYP2C19^＊3/^＊3

   注1) 承認用法及び用量は「通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして1回10mg、アモキシシリン水和物として1回750mg（力価）及びクラリスロマイシンとして1回200mg（力価）の3剤を同時に1日2回、7日間経口投与する。なお、クラリスロマイシンは、必要に応じて適宜増量することができる。ただし、1回400mg（力価）1日2回を上限とする。」である。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈ラベプラゾールナトリウム錠10mg「科研」〉
   • 健康成人男性にラベプラゾールナトリウム錠10mg「科研」とパリエット錠10mgのそれぞれ1錠（ラベプラゾールナトリウムとして10mg）を、絶食時単回経口投与して血漿中ラベプラゾール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）⁴⁾ 。

     

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     ラベプラゾールナトリウム錠10mg「科研」	503.90±194.01	305.66±118.46	3.3±1.3	1.3±0.7
     パリエット錠10mg	491.81±197.55	292.77±123.95	3.7±1.2	1.2±0.6
     平均±標準偏差（n＝46）

     血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子に20mgを絶食下又は食後に経口投与した時、食後投与では絶食下投与に比しT_maxが1.7時間遅延するとともに吸収に個体差が認められている¹⁾ 。

健康成人男子に10mg、20mgを経口投与した時の血漿中の代謝物は、主に非酵素的な還元反応により生成したチオエーテル体であった。その他に肝代謝酵素チトクロームP450 2C19 （CYP2C19）が関与する脱メチル化反応により生成した脱メチル体、3A4（CYP3A4）が関与するスルホン化反応により生成したスルホン体が認められた^1),5),6) 。

健康成人男子に20mgを経口投与した場合、投与後24時間までに尿中にラベプラゾールナトリウムの未変化体は検出されず、代謝物であるカルボン酸体及びそのグルクロン酸抱合体が投与量の約29～40%、メルカプツール酸抱合体が13～19%排泄された^1),5) 。

類薬（オメプラゾール）で肝代謝酵素チトクロームP450 2C19 （CYP2C19）への代謝競合により相互作用が認められているジアゼパム、ワルファリン（R–ワルファリン）に対してラベプラゾールナトリウムはこれらの薬剤の血中濃度に影響を与えないことが報告されている。また、類薬（ランソプラゾール）で肝代謝酵素チトクロームP450 1A2（CYP1A2）の誘導により相互作用が認められているテオフィリンに対してもラベプラゾールナトリウムは血中濃度に影響を与えないことが報告されている^6),7) 。

• 〈ラベプラゾールナトリウム錠5mg「科研」〉

  ラベプラゾールナトリウム錠5mg「科研」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ラベプラゾールNa錠10mg「オーハラ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた⁸⁾ 。

• 〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群〉
  1. 17.1.1 一般臨床試験及び二重盲検比較試験

     胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎及び吻合部潰瘍を対象に1日1回10mg又は20mgを投与した一般臨床試験及び二重盲検比較試験（投与期間：6～8週間）の成績は下表のとおりである^{9),10),11),12),13),14),15),16),17),18)} 。

     対象疾患	内視鏡治癒率
     胃潰瘍	94.0%(189例/201例）
     十二指腸潰瘍	99.4%(159例/160例）
     逆流性食道炎	90.9% （50例/55例）
     吻合部潰瘍	83.3% （10例/12例）

     また、H₂受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎を対象に1日1回10mgを24週間投与した維持療法（二重盲検比較試験）における内視鏡的非再発率は78.6%（33例/42例）であった¹⁹⁾ 。
     通常用法及び用量のプロトンポンプインヒビター治療に抵抗性^注2) の逆流性食道炎患者を対象とした投与8週後の内視鏡検査による治癒率は下表のとおりであった²⁰⁾ 。

     	1回20㎎ 1日1回	1回10mg 1日2回	1回20㎎ 1日2回
     全体	58.8% （60例/102例）	78.4% （80例/102例）	77.0% （77例/100例）
     grade A 及びgrade B※	65.1% （56例/86例）	87.1% （74例/85例）	79.5% （66例/83例）
     grade C 及びgrade D※	25.0% （4例/16例）	35.3% （6例/17例）	64.7% （11例/17例）

     注2) ラベプラゾールナトリウム10mg/日、ランソプラゾール30mg/日、オメプラゾール20mg/日を8週間以上投与後に未治癒又は維持療法中に再発
     ※ロサンゼルス分類（改変2）による重症度

     通常用法及び用量のプロトンポンプインヒビター治療に抵抗性^注3) の逆流性食道炎を対象とした維持療法52週投与の内視鏡検査による非再発率（中央判定）は下表のとおりであった^21),22) 。

     	1回10mg 1日1回	1回10mg 1日2回	非再発率の群間差a） （95％信頼区間） P値b）
     投与52週後の非再発率	44.8% （73/163例）	73.9% （119/161例）	29.1（18.9, 39.3） P<0.001
     a）10mg1日2回-10mg1日1回、b）χ2検定

     注3) ラベプラゾールナトリウム10mg/日・20mg/日、ランソプラゾール30mg/日、オメプラゾール20mg/日、エソメプラゾール20mg/日を8週間以上投与後に未治癒又は維持療法中に再発

• 〈非びらん性胃食道逆流症〉
  1. 17.1.2 二重盲検比較試験

     非びらん性胃食道逆流症を対象に1日1回10mgを投与した二重盲検比較試験（投与期間：4週間）における胸やけ症状の完全消失率及び緩解率は、それぞれ43.6%（44例/101例）、55.4%（56例/101例）であった。
     副作用は、10mg投与の102例中12例（11.8%）に認められた。主な副作用は、便秘3例（2.9%）及び腹部膨満2例（2.0%）であった²³⁾ 。

• 〈低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制〉
  1. 17.1.3 二重盲検比較試験

     低用量アスピリン（1日81mg又は100mg）の長期投与を必要とし、かつ胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の既往歴を有する患者を対象とした二重盲検比較試験の結果、Kaplan-Meier法により推定した投与24週間後の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の累積再発率は下表のとおりであった。
     副作用は、ラベプラゾールナトリウム10mg投与群で157例中14例（8.9%）、5mg投与群で156例中7例（4.5%）に認められた。主な副作用は10mg投与群で下痢及び湿疹各2例（1.3%）、5mg投与群で下痢3例（1.9%）、肝機能異常2例（1.3%）であった^24),25) 。

     	1日1回5mg （150例）	1日1回10mg （151例）	対照c） （151例）
     再発例数	4例	2例	32例
     投与24週後の 累積再発率a） （95%信頼区間）	2.8% （1.04,7.17）	1.4% （0.35,5.51）	21.7% （15.84,29.27）
     対照に対する ハザード比 （95%信頼区間）	0.11 （0.04,0.31）	0.05 （0.01,0.23）	-
     P値b）	P<0.001	P<0.001	-
     a） Kaplan-Meier法による推定、b） Log-rank検定、c） 対照はテプレノン（1回50mg1日3回）

     

     さらに、投与24週以降、ラベプラゾールナトリウムを最大52週間継続投与した場合（累計で最大76週間投与）、Kaplan-Meier法により推定した胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の累積再発率は、1日1回5mgで3.7%（95%信頼区間：1.53,8.64）、1日1回10mgで2.2 %（95%信頼区間：0.72,6.75）であった。なお、投与24週以降、対照群はラベプラゾールナトリウム1日1回5mg又は1日1回10mgに切り替えて、最大52週間継続投与した²⁶⁾ 。

• 〈胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助〉
  1. 17.1.4 国内臨床試験

     ヘリコバクター・ピロリ陽性の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の患者を対象とした国内の臨床試験（ラベプラゾールナトリウム、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの1日2回7日間経口投与）における除菌率は下表のとおりである。
     副作用は、ラベプラゾールナトリウム10mg、アモキシシリン水和物750mg（力価）、クラリスロマイシン200mg（力価）投与により、129例中40例（31.0%）に認められ、主な副作用は下痢16例（12.4%）、軟便13例（10.1%）であった。また、ラベプラゾールナトリウム10mg、アモキシシリン水和物750mg（力価）、クラリスロマイシン400mg（力価）投与により、123例中55例（44.7%）に副作用が認められ、主な副作用は下痢26例（21.1%）、軟便13例（10.6%）、味覚異常13例（10.6%）、腹痛7例（5.7%）であった^27),28) 。

     各薬剤の1回投与量	投与回数	除菌率
     		胃潰瘍	十二指腸潰瘍	計
     ラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン水和物750mg（力価） クラリスロマイシン200mg（力価）	2回/日	87.7% （57例/65例）	83.3% （45例/54例）	85.7% （102例/119例）
     ラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン水和物750mg（力価） クラリスロマイシン400mg（力価）	2回/日	89.7% （61例/68例）	87.8% （36例/41例）	89.0% （97例/109例）

     なお、海外で行われたヘリコバクター・ピロリ陽性の胃・十二指腸潰瘍等に対する除菌の臨床試験^注4) においても、同程度の成績が得られている²⁹⁾ 。

     注4) 各薬剤の投与量、及び投与期間は下記のとおりであり、国内の承認用法及び用量とは異なる。
     ラベプラゾールナトリウムとして1回20mg、アモキシシリン水和物として1回1000mg（力価）及びクラリスロマイシンとして1回500mg（力価）の3剤を1日2回、7日間経口投与
     また、プロトンポンプインヒビター（ランソプラゾール）、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの3剤投与によるヘリコバクター・ピロリの除菌治療が不成功であったヘリコバクター・ピロリ陽性の胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の患者を対象とした国内の検討（ラベプラゾールナトリウム、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールの1日2回7日間経口投与）における除菌率は82%（49例/60例）と報告されている³⁰⁾ 。

ラベプラゾールナトリウムは酸分泌細胞の酸性領域で活性体（スルフェンアミド体）になり、プロトンポンプ（H^＋、K^＋-ATPase）のSH基を修飾して酵素活性を阻害し、酸分泌を抑制する³¹⁾ 。さらに阻害された酵素活性の回復には、主に作用部位からの薬物の消失あるいはグルタチオンによる活性体の消失が関与していると考えられる。その他、グルタチオンによって酵素活性が回復する可能性も推測される³²⁾ 。

1. 18.2.1 健康成人男子におけるガストリン刺激酸分泌に対し、1日1回10mg投与、1日1回20mg投与でともに投与初日から著明な抑制作用を示し、投与1日目及び7日目の酸分泌量の減少率は1日1回10mg投与で72～76%、90～96%、1日1回20mg投与で88～89%、99%である^33),34) 。
2. 18.2.2 ウサギ摘出胃腺標本におけるジブチリルサイクリックAMP刺激による胃酸分泌を抑制する³⁵⁾ （in vitro）。
3. 18.2.3 慢性胃ろう管装着犬におけるヒスタミン、ペンタガストリン刺激胃酸分泌、並びにラットにおける基礎胃酸分泌及びヒスタミン刺激胃酸分泌に対し強力な抑制作用を示す^35),36),37) 。
   イヌあるいはラットにおける胃酸分泌抑制作用の回復は、他のプロトンポンプ阻害剤に比較し速く、血中ガストリンの上昇は少ない^35),38) 。

健康成人男子における胃内pHに対し、1日1回5mg投与、1日1回10mg投与、1日1回20mg投与でともに著明な上昇作用を示し、投与5日目の24時間中にpH4以上を示す時間の割合は1日1回5mg投与のEM^※で46%、PM^※で63%、1日1回10mg投与のEM^※で58%、PM^※で72%、1日1回20mg投与のEM^※で61%、PM^※で76%である²⁾ 。
※肝代謝酵素チトクロームP450 2C19（CYP2C19）表現型は、下記遺伝子型より分類される。
EM（extensive metabolizer）：CYP2C19^＊1/^＊1、CYP2C19^＊1/^＊2又はCYP2C19^＊1/^＊3
PM（poor metabolizer）：CYP2C19^＊2/^＊2、CYP2C19^＊2/^＊3又はCYP2C19^＊3/^＊3

ブタ胃粘膜より調製したH^＋、K^＋-ATPaseに対し、強い阻害作用を示す^32),39) （in vitro）。

ラットを用いた各種実験潰瘍あるいは実験胃粘膜病変（寒冷拘束ストレス、水浸拘束ストレス、幽門結紮、システアミン、塩酸-エタノール及びアスピリン）に対し、強い抗潰瘍作用あるいは胃粘膜病変改善作用を示す^36),40),41) 。

• 〈ヘリコバクター・ピロリ除菌の補助〉

  アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシン、アモキシシリン水和物及びメトロニダゾールとの3剤併用療法におけるラベプラゾールナトリウムの役割は胃内pHを上昇させることにより、アモキシシリン水和物及びクラリスロマイシンの抗菌活性を高めることにあると考えられる^42),43) 。

• 〈ヘリコバクター・ピロリ除菌の補助〉

  スナネズミを用いたヘリコバクター・ピロリ感染モデルにおいて、胃内生菌数に対するアモキシシリン水和物とクラリスロマイシンの2剤併用の効果は、ラベプラゾールナトリウムを加えることにより、相乗効果が認められた⁴⁴⁾ 。