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1. 9.1.1 長期ステロイド療法を受けている患者

   本剤投与によりステロイドの減量をはかる場合は十分な管理下で徐々に行うこと。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。海外の市販後において、妊娠中に本剤を服用した患者から出生した新生児に先天性四肢奇形がみられたとの報告がある。これらの妊婦のほとんどは妊娠中、他の喘息治療薬も服用していた。本剤とこれらの事象の因果関係は明らかにされていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

1. 9.7.1 1歳以上6歳未満の小児

2. 9.7.2 低出生体重児、新生児、1歳未満の乳児

   国内において、低出生体重児、新生児、1歳未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 血管浮腫（頻度不明）
3. 11.1.3 劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 血小板減少（頻度不明）

   初期症状として、紫斑、鼻出血、歯肉出血等の出血傾向があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。
3. 14.1.3 本剤は、口中で溶かすか、かみくだいて服用すること。

プラセボ対照臨床試験41試験を対象に統合解析を行った結果、本剤投与群9,929例中1例において自殺念慮が認められたのに対して、プラセボ群7,780例において自殺念慮は認められなかった¹⁾ 。
また、プラセボ対照臨床試験46試験を対象に統合解析を行った結果、行動変化に関連する事象（不眠、易刺激性等）が、本剤投与群11,673例中319例（2.73%）、プラセボ群8,827例中200例（2.27%）において認められたが、統計学的な有意差は認められなかった²⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人8例にモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注2) を空腹時に単回経口投与したとき、モンテルカストの血漿中濃度は投与3.9時間後に最高血漿中濃度（C_max）526ng/mLに達し、消失半減期（T_1/2）4.6時間で消失した。また、血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC_0-∞）は3840ng・hr/mLであった³⁾ 。

2. 16.1.2 反復投与

   軽症から中等症の小児気管支喘息患者にモンテルカストチュアブル錠5mgを1日1回7日間食後反復経口投与したとき、1日目は投与後3.1時間、7日目は投与後4.3時間にC_max（630ng/mL及び628ng/mL）に達し、T_1/2はいずれもおよそ4時間であった（下図）。1 日目及び7 日目のA U C_0-24hrはそれぞれ4170ng・hr/mL及び4910ng・hr/mLであった。血漿中にモンテルカストはほとんど蓄積しないことが示唆された（表1）^3),4) 。

   

   表1 小児患者及び健康成人における薬物動態パラメータ

   被験者	投与日数	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	T1/2† （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   小児患者	1日目	3.1±1.6	630±234	3.99±0.42	4170±1000	4250±1000
   	7日目	4.3±1.4	628±222	4.08±0.55	4910±1260	5030±1280
   健康成人	1日目	5.3±1.0	580±136	4.68±0.41	4470±1120	4690±1210
   	7日目	3.3±1.0	660±124	5.06±0.32	4680±1030	4960±1120
   平均±標準偏差 投与量：小児患者；モンテルカストチュアブル錠5mg（n=7） 　　　　健康成人；モンテルカストフィルムコーティング錠 　　　　　　　　　10mg（n=8） †：調和平均±ジャックナイフ標準偏差

3. 16.1.3 チュアブル錠とフィルムコーティング錠の薬物動態の比較

   健康成人にモンテルカストチュアブル錠10mg^注2) 及びモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注2) を投与した場合の薬物動態パラメータは下記のとおりである（表2）⁵⁾ （外国人データ）。

   表2　健康成人における薬物動態パラメータ

   用量及び剤形	Tmax† （hr）	Cmax （ng/mL）	T1/2 （hr）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   10mgCT	2.0±0.3	493.7±83.1	4.8±0.3	2938.8±583.1
   10mgFCT	4.0±1.4	333.4±109.6	4.6±0.6	2447.6±779.0
   平均±標準偏差、n＝16 CT：モンテルカストチュアブル錠 FCT：モンテルカストフィルムコーティング錠 †：中央値±標準偏差

4. 16.1.4 生物学的同等性試験
   • 〈モンテルカストチュアブル錠5mg「科研」〉

     健康成人男性にモンテルカストチュアブル錠5mg「科研」とキプレスチュアブル錠5mgのそれぞれ1錠（モンテルカストとして5mg）を、絶食時単回経口投与して血漿中モンテルカスト未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（クロスオーバー法）⁶⁾ 。

     1. (1) 水あり口中で溶かす

        

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
        モンテルカストチュアブル錠5mg「科研」	1991±421	298.89±58.46	2.6±1.1	5.2±0.5
        キプレスチュアブル錠5mg	2047±535	307.96±70.93	2.5±1.0	5.1±0.5
        平均±標準偏差（n=20）

     2. (2) 水なし口中で溶かす

        

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
        モンテルカストチュアブル錠5mg「科研」	2186±698	321.76±92.89	2.4±0.8	5.5±0.8
        キプレスチュアブル錠5mg	2245±814	311.97±92.95	2.9±1.0	5.3±0.7
        平均±標準偏差（n=20）

     3. (3) 水あり嚙み砕き

        

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
        モンテルカストチュアブル錠5mg「科研」	2055±657	323.36±81.58	2.6±1.4	5.2±0.6
        キプレスチュアブル錠5mg	1917±451	296.93±72.17	2.9±1.4	4.9±0.4
        平均±標準偏差（n=20）

     4. (4) 水なし嚙み砕き

        

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUC （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
        モンテルカストチュアブル錠5mg「科研」	1991±354	306.36±50.27	2.6±0.8	5.2±0.5
        キプレスチュアブル錠5mg	2059±461	298.74±61.17	3.1±1.5	5.2±0.5
        平均±標準偏差（n=20）

血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にモンテルカストチュアブル錠5mgを食後投与することにより空腹時に比べて最高血漿中濃度到達時間（T_max）は2.3±0.9時間から4.0±1.9時間に遅延した。また、C_maxは488±66ng/mLから256±82ng/mLに48%減少し、AUC_0-∞は2730±743ng・hr/mLから2386±498ng・hr/mLに13%減少した⁷⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 生物学的利用率

   健康成人^注2) にモンテルカストチュアブル錠5mg及びモンテルカストフィルムコーティング錠10mgを投与したときの生物学的利用率はそれぞれ約73%及び約64%であった⁷⁾ （外国人データ）

1. 16.3.1 蛋白結合率

   モンテルカストのヒト血漿蛋白との結合率は99.6%であった。モンテルカストは生理的な濃度のアルブミン及びα₁-酸性糖蛋白質の両方に99%以上結合した⁸⁾ （in vitro）。

ヒトにおけるモンテルカストの主要代謝物は側鎖メチル基の水酸化体及びベンジル位メチレン基の水酸化体であった。これら代謝物の生成にはそれぞれチトクロームP450（CYP）の分子種であるCYP2C8/2C9及び3A4が関与しており、CYP2C8がモンテルカストの主要代謝酵素であった。［10. 参照］
更に側鎖メチル基の水酸化体はカルボン酸体まで酸化的代謝を受けることが確認されている。In vitro 試験により治療時の血漿中濃度では、モンテルカストはCYP3A4、2C9、1A2、2A6、2C19又は2D6を阻害しないことが示された^{9),10),11),12),13)} 。
また、in vitro 試験によりモンテルカストはCYP2C8を阻害することが示されたが、in vivo においてはモンテルカストは主にCYP2C8で代謝される代表的な薬剤であるロシグリタゾンとの臨床薬物相互作用試験で、CYP2C8を阻害しないことが示された¹⁴⁾ （外国人データ）。したがって、モンテルカストはCYP2C8で代謝される薬剤（パクリタキセル等）の代謝に影響を及ぼさないと考えられる。

1. 16.5.1 健康成人にモンテルカストカプセル剤400mg^注2) を単回経口投与したとき尿中に未変化体は検出されなかった³⁾ 。
2. 16.5.2 健康成人に¹⁴C標識モンテルカストカプセル剤102mg^注2) を単回経口投与した後5日間の糞中及び尿中放射能排泄率はそれぞれ約86%及び0.1%であった¹⁵⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度から中等度の肝機能障害のある肝硬変患者にモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注2) を単回経口投与したとき、4.0時間後にC_max 313ng/mLに達し、T_1/2 8.6時間で消失した。T_1/2は健康成人の4.7時間に比べて遅くなり、AUC_0-∞は2248.7±812.1ng・hr/mLから3167.2±1300.5ng・hr/mLに41%増加した^16),17) （外国人データ）。

2. 16.6.2 高齢者

   健康高齢者（65歳～73歳）にモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注2) を単回経口投与したとき、2.8時間後にC_max 495ng/mLに達し、T_1/2 6.6時間で消失した。高齢者のAUC_0-∞（3423.2±1344.7ng・hr/mL）は健康非高齢者（20歳～48歳）のAUC_0-∞（3624.0±1257.8ng・hr/mL）と比較して有意差はなかった^18),19) （外国人データ）。

1. 16.7.1 フェノバルビタール

   健康成人にフェノバルビタール100mg（14日間反復）を投与したとき、モンテルカスト10mg（単回）を経口投与により併用するとモンテルカストのAUC_0-∞は約40%減少した²⁰⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 テオフィリン

   健康成人にモンテルカストカプセル剤を高用量（200mg^注2) ) を1日1回6週間反復あるいは1日3回8日間反復）で経口投与し、テオフィリンの経口投与（250mg単回）あるいは静脈内投与（5mg/kg単回）を併用したとき、血漿中テオフィリン濃度の低下が認められたが、モンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注2) （10日間反復）の経口投与とテオフィリン5mg/kg（単回）の静脈内投与の併用では血漿中テオフィリン濃度の変化は認められなかった²¹⁾ （外国人データ）。

3. 16.7.3 プレドニゾン、プレドニゾロン

   健康成人にモンテルカスト200mg^注2) （6週間反復）とプレドニゾン20mg（単回）を経口投与により併用したとき、プレドニゾンのAUC_0-∞及びプレドニゾロンのT_1/2がプラセボ群と比較して有意に低下したが、その他の薬物動態パラメータに変化はなかった。また、健康成人にモンテルカスト200mg^注2) （6週間反復）とプレドニゾロン20mg（単回）を静脈内投与により併用したとき、プレドニゾン及びプレドニゾロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった²²⁾ （外国人データ）。

4. 16.7.4 経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンドロン1mg）

   健康成人にモンテルカスト100mg^注2) （8日間反復）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg/ノルエチンドロン1mg単回）を経口投与により併用したとき、エチニルエストラジオール及びノルエチンドロンの薬物動態はいずれも影響を受けなかった²³⁾ （外国人データ）。

5. 16.7.5 ジゴキシン

   健康成人にモンテルカスト10mg^注2) （7日間反復）とジゴキシン0.5mg（単回）を経口投与により併用したとき、免疫反応性ジゴキシンの薬物動態は影響を受けなかった²⁴⁾ （外国人データ）。

6. 16.7.6 ワルファリン

   健康成人にモンテルカスト10mg^注2) （7日間反復）とワルファリン30mg（単回）を経口投与により併用したとき、ワルファリンの血漿中総薬物濃度は影響を受けなかった。また、プロトロンビン時間への影響もなかった²⁵⁾ （外国人データ）

1. 17.1.1 国内臨床試験（小児）

   二重盲検比較試験を含む6歳以上の小児気管支喘息患者を対象とした臨床試験におけるモンテルカストチュアブル錠5mg群の有効率（全般改善度中等度改善以上の割合）は60.9%（123/202例）であった^{26),27),28),29)} 。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相二重盲検比較試験（小児）

   小児気管支喘息患者196例を対象とした第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験において、モンテルカストチュアブル錠5mg投与により1秒量が8.7%増加した³⁰⁾ 。
   副作用発現率は6.5%（13/201例）であり、主な副作用は頭痛7例（3.5%）、腹痛3例（1.5%）、不眠症2例（1.0%）であった。なお、臨床検査値異常の副作用はなかった。

3. 17.1.3 国内臨床試験（成人）

   二重盲検比較試験を含む成人^注3) 気管支喘息患者を対象とした臨床試験におけるモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注3) 群の最終全般改善度の有効率は55.6%（145/261例）であった³¹⁾ 。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験（成人）

   気管支喘息患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験におけるモンテルカストフィルムコーティング錠10mg^注3) 群の最終全般改善度の有効率は58.5%（83/142例）であり、プランルカスト水和物450mg群［46.0%（63/137例）］に対する非劣性が検証された（非劣性マージンΔ（デルタ）=10%）³²⁾ 。
   副作用発現率は11.0%（20/182例）であり、主な副作用は胸やけ3例（1.6%）、眼瞼浮腫、胃痛、胃不快感、食欲不振、嘔気、下痢が各2例（1.1%）であった。また臨床検査値異常変動は8.8%（16/182例）であり、主な臨床検査値異常変動はALT上昇2.2%（4/182例）、尿潜血1.6%（3/182例）であった。

1. 17.2.1 国内二重盲検比較市販後臨床試験（小児）

   6歳から14歳の小児気管支喘息患者を対象とした二重盲検比較市販後臨床試験の結果、2週時ピークフロー改善値（起床時）はモンテルカスト（5mg/日）が13.4±3.1L/min、対照薬のケトチフェン（ドライシロップ剤：6歳；1.2mg/日、7歳以上；2mg/日）が3.6±3.1L/min（最小二乗平均±標準誤差）であった³³⁾ 。副作用発現率は7.6%（7/92例）であり、主な副作用は尿蛋白増加2例（2.2%）であった。

モンテルカストは、システイニルロイコトリエンタイプ1受容体（Cys LT₁受容体）に選択的に結合し、炎症惹起メディエーターであるLTD₄やLTE₄による病態生理学的作用（気管支収縮、血管透過性の亢進、及び粘液分泌促進）を抑制する。この作用機序に基づき、モンテルカストは抗喘息作用として、喘息性炎症の種々の因子を改善する³⁴⁾ 。

受容体結合試験（モルモット肺細胞膜、U937細胞膜及びTHP-1細胞膜）で、LTD₄の受容体結合を強力に阻害し、その作用は血液成分による影響を受けなかった。LTC₄及びLTB₄に対する受容体拮抗作用は弱かった³⁵⁾ 。

モルモット摘出気管におけるLTD₄の収縮を競合的に阻害した。また、モルモット及びリスザルにおいてLTD₄誘発気管支収縮反応に対して強力かつ持続的な阻害作用を示した。一方、モンテルカストは、LTC₄（LTC₄の代謝を阻害した条件下）による摘出組織の収縮を阻害しなかった。また、モルモットを用いたヒスタミン、アラキドン酸、セロトニン及びアセチルコリン誘発の気管支収縮をほとんど阻害しなかった³⁵⁾ 。

感作した近交系喘息ラット、モルモット及びリスザルの抗原誘発による気管支収縮反応を静脈内投与及び経口投与で抑制した³⁵⁾ 。海外の臨床試験において、抗原投与による即時型及び遅発型気管支収縮をそれぞれ75%、57%抑制した³⁶⁾ 。

感作リスザルの抗原誘発による即時型及び遅発型気管支収縮反応を経口投与で抑制した³⁵⁾ 。

感作モルモットの卵アルブミンによるアナフィラキシーショックを部分的に抑制した³⁷⁾ 。

軽症から中等症の慢性気管支喘息患者において、1秒量及び最大呼気流量を改善した³⁸⁾ 。

軽症から中等症の慢性気管支喘息患者において、喀痰中の好酸球比率をプラセボに比べて有意に低下させた。同様に成人、小児患者における末梢血好酸球比率も有意に低下させた^{38),39),40),41)} 。