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1. 9.1.1 心障害のある患者

   心障害が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれる。

3. 9.1.3 衰弱患者

   作用が強くあらわれる。

4. 9.1.4 呼吸機能の低下している患者

   呼吸抑制作用が増強されることがある。

薬物の体内蓄積による副作用の発現に注意すること。一般に排泄が遅延する傾向がある。

薬物の体内蓄積による副作用の発現に注意すること。一般に排泄が遅延する傾向がある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
   1. (1) 妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤の投与を受けた患者の中に、口唇裂、口蓋裂等の奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査が報告されている。
   2. (2) ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
   3. (3) 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。
2. 9.5.2 本剤を妊娠動物へ投与した試験において、胎児死亡及び死産が認められている。

授乳を避けさせること。ヒト母乳中に移行し、新生児に嗜眠、体重減少、肝障害等を起こすことが報告されている。また、他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム、クロナゼパム）で新生児に無呼吸、嗜眠、体重減少等を起こすことがあり、新生児の黄疸を増強する可能性がある。

1. 9.7.1 新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 喘鳴、喀痰増加、気道分泌過多、唾液分泌過多、嚥下障害があらわれ、肺炎、気管支炎に至ることがある。

1. 9.8.1 少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。高齢者では、本剤の消失半減期の延長が報告されている。
2. 9.8.2 喘鳴、喀痰増加、気道分泌過多、唾液分泌過多、嚥下障害があらわれ、肺炎、気管支炎に至ることがある。

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。
   また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、けいれん発作、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

2. 11.1.2 呼吸抑制（頻度不明）

   投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

3. 11.1.3 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

   発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 他のベンゾジアゼピン系薬剤（クロナゼパム）で混合発作のある患者に投与すると、強直間代発作の誘発や回数を増加することが、また、レンノックス症候群の患者に投与するとinduced microseizures（睡眠中の多呼吸発作等）を誘発することが報告されている。
3. 15.1.3 他のベンゾジアゼピン系薬剤（クロナゼパム）で、刺激興奮、錯乱等があらわれることが報告されている。
4. 15.1.4 海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6〜3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。

ラットに本剤を24カ月間投与したがん原性試験において、雄100mg/kg/日投与で甲状腺濾胞細胞腺腫の発生増加が認められたとの報告がある。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   89.6〜90.6%（in vitro、ヒト血漿、0.05〜5μg/mL、限外ろ過法）³⁾

1. 16.4.1 主な代謝産物

   N-脱メチルクロバザム（M-9、活性あり）、4'-水酸化-N-脱メチルクロバザム（M-5）、4'-水酸化クロバザム（M-7）^2),4),5),6)

2. 16.4.2 代謝経路

   主として肝臓でN-脱メチル、5-フェニル基の3'、4'位の水酸化、水酸基のメチル化、N位の抱合化等によって代謝される^2),4),5)。

3. 16.4.3 代謝酵素

   チトクロームP-450分子種

   1. (1) クロバザムの代謝

      主としてCYP3A4（脱メチル化反応）⁷⁾

   2. (2) N-脱メチルクロバザムの代謝

      主としてCYP2C19（水酸化反応）^8),9)

1. 16.5.1 排泄経路

   尿中、糞便中^2),3),4)

2. 16.5.2 排泄率

   （健康成人5例、空腹時1回経口投与後168時間）²⁾

   投与量 （mg）	尿中排泄率（投与量に対する%）
   	未変化体	M-5	M-7	M-9	合計
   5	2.7±0.7	14.3±3.6	6.2±1.6	6.8±1.3	30.0±3.9
   10	1.0±0.3	4.8±1.0	9.6±2.8	3.6±0.7	18.9±3.2
   平均値±標準誤差

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   （空腹時20mg 1回経口投与）¹⁰⁾（外国人データ）

   被験者	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （h）	Vd/F （L）	CL/F （L/h）
   健康成人（6例）	1.6（50）	350（18）	22（26）	81（25）	2.8（14）
   肝炎患者（6例）	3.0（63）	239（29）	47（36）	173（51）	3.3（84）
   肝硬変患者（9例）	2.5（44）	240（47）	51（39）	178（40）	2.7（40）
   平均値（変動係数%） Vd/F：分布容積、CL/F：クリアランス

2. 16.6.2 高齢者

   （健康成人男子、空腹時20mg 1回経口投与）¹¹⁾（外国人データ）

   被験者	年齢	Tmax （h）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （h）	Vd/F （L/kg）	CL/F （mL/min/kg）
   高齢者 （7例）	63 （60-69）	1.6 （0.5-2.5）	390 （243-710）	48 （29-77）	1.4 （0.9-1.9）	0.4 （0.2-0.6）
   非高齢者 （8例）	28 （20-37）	1.6 （0.5-2.5）	408 （337-485）	17 （11-23）	0.9 （0.7-1.1）	0.6 （0.4-0.8）
   平均値（範囲） Vd/F：分布容積、CL/F：クリアランス

二重盲検比較試験を含む有効性解析対象症例325例についての臨床成績は次のとおりである。
また、主として部分てんかんを対象とした二重盲検比較試験¹²⁾及び全般てんかんを対象とした比較試験¹³⁾において本剤の有用性が認められている。

本剤は、ベンゾジアゼピン受容体に選択的に結合し、GABAニューロンの働きを増強すると考えられている^6),14),15)。

薬物（ビククリン、ペンチレンテトラゾール、ベメグリド、ピクロトキシン、イソニアジド、ニコチン及びストリキニーネ）によりマウスに誘発される強直性けいれんをすべて抑制する⁶⁾。

マウスの最大電撃けいれんを抑制し、電撃けいれん閾値を上昇させる⁶⁾。

扁桃核及び海馬キンドリングラットにおいて、発作ステージの低下作用及び後発射持続時間の短縮作用を示す¹⁶⁾。

聴原性発作マウス¹⁷⁾、光原性発作ヒヒ¹⁷⁾及び自然発症てんかんラット¹⁸⁾のてんかん様発作（間代性けいれん、強直性けいれん、ミオクローヌス等）を抑制する。

マウスにおける協調運動能低下作用は弱く、保護係数（協調運動能低下作用のED₅₀値/抗けいれん作用のED₅₀値の比）は、他のベンゾジアゼピン系抗てんかん薬よりも高い値を示す^6),19)。