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1. 9.1.1 パーキンソン病又はレビー小体型認知症の患者

   錐体外路症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

3. 9.1.3 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群が起こりやすい。

4. 9.1.4 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。,,,,

5. 9.1.5 糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。,

6. 9.1.6 不整脈の既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者

   QTが延長する可能性がある。

7. 9.1.7 心・血管疾患、低血圧又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれるおそれがある。

8. 9.1.8 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

1. 9.2.1 中等度以上の腎機能障害患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。,,

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（1%未満）

   長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、投与中止後も症状が持続することがある。

3. 11.1.3 痙攣（頻度不明）

   痙攣（強直間代性、部分発作及びミオクローヌス発作等）があらわれることがある。

4. 11.1.4 高血糖（1%未満）、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）

   高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがある。口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。,

5. 11.1.5 肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

7. 11.1.7 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（1%未満）

1. 14.1.1 本剤の吸収は食事の影響を受けやすいので、食後に服用するよう指導すること。,
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

• 〈効能共通〉
  1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
  2. 15.1.2 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、類薬の非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。なお、本剤との関連性については検討されておらず、明確ではない。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。
• 〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉
  1. 15.1.3 外国で実施された大うつ病性障害等の精神疾患（双極性障害のうつ症状を含む）を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。

1. 15.2.1 動物実験（イヌ）で制吐作用が認められたため、腸閉塞、脳腫瘍、薬剤中毒等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある。
2. 15.2.2 げっ歯類（マウス、ラット）のがん原性試験において、乳腺腫瘍（雌マウス30 mg/kg/日以上、雌ラット12 mg/kg/日以上）、下垂体腫瘍（雌マウス30 mg/kg/日以上）の発生頻度の上昇が認められている。これらの所見は、プロラクチンの上昇と関連した変化として、げっ歯類でよく知られている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性11例に、本剤40 mgを食後又は空腹時に単回経口投与したとき、血清中ルラシドンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった¹⁾。,

   健康成人男性に本剤を単回投与した場合の薬物動態パラメータ

   投与時期	例数	Cmax (ng/mL)	AUC0-48 (ng・h/mL)	AUC0-∞ (ng・h/mL)	Tmaxa) (h)	t1/2 (h)
   食後	11	52.73±21.92	193.20±66.18	212.37±76.13	1.50（1.5-4.0）	22.45±6.99
   空腹時	11	22.10± 8.65	115.99±39.10	125.64±47.06	1.50（1.0-4.0）	15.97±6.40
   平均値±標準偏差、a)中央値（範囲）

   

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈統合失調症〉

     統合失調症患者20例に本剤1日1回20 mgから80 mgを漸増漸減法により8週間食後経口投与した。同一用量で6日間以上反復投与した後の血清中ルラシドンのC_max、C_min及びAUC_{0- 24}は、いずれも投与量の増加に伴って、ほぼ線形に増加した²⁾。

     統合失調症患者に本剤を反復経口投与した場合の定常状態の薬物動態パラメータ

     投与量	例数	Cmax (ng/mL)	Cmin a) (ng/mL)	AUC0-24 b) (ng・h/mL)	Tmaxc) (h)
     20 mg	6	16.37 ±8.99	1.60 ± 0.59	95.16 ±29.01	2.75（1.1-7.8）
     40 mg	9	48.33 ± 25.35	4.34 ± 2.15	285.56 ± 113.37	3.80（1.5-5.9）
     60 mg	8	65.97 ± 37.42	5.01 ± 1.91	362.83 ± 175.77	2.00（1.0-4.0）
     80 mg	7	79.39 ± 41.39	7.32 ± 4.33	487.39 ± 211.90	2.00（0.5-3.8）
     平均値±標準偏差、a)投与直前の濃度、b)20 mgの1例についてAUC0-8を用いて算出、c)中央値（範囲）

     

   • 〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉

     母集団薬物動態解析の結果、健康成人、統合失調症患者及び双極I型障害患者の各集団（健康成人131例、統合失調症患者1491例及び双極I型障害患者454例）で推定された経口クリアランスの平均値及びその95%信頼区間（下限-上限）はそれぞれ220.7（201.5-239.8）、220.7（210.1-231.4）及び210.5（171.6-249.3） L/hと被験者集団間で類似しており、被験者集団間で薬物動態は同様であると考えられた³⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 吸収率

   健康成人男性に¹⁴C標識ルラシドン40 mgを食後単回経口投与したときの尿中放射能排泄率から、経口投与後9.19～19.1%が吸収されていると考えられた^4),5)（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   血清中ルラシドンのC_max、AUC_0-48及びAUC_0-∞は、空腹時投与に比べて食後投与では2.4倍、1.7倍及び1.7倍に増加した¹⁾。,

1. 16.3.1 蛋白結合率

   99.8%以上（in vitro、ヒト血清、100 ng/mL～1 μg/mL、平衡透析法）⁶⁾

ルラシドンは、主にCYP3A4による代謝を受け⁷⁾体内から消失する。複数の代謝経路の組み合わせにより多くの代謝物が存在する。そのうち量的に主要なものはシクロヘキシルメチル–ピペラジン間のC-N結合の開裂を受けた2種の代謝物で、AUC_0-8は総放射能のそれぞれ約24%及び約11％であったが⁴⁾、いずれも薬理活性を示さなかった。また、ノルボルナン骨格の水酸化体2種は、in vivoで未変化体と同程度の薬理活性を示すが⁸⁾、いずれもヒトの血清中濃度は未変化体より低かった^4),5)。

健康成人男性各6例に本剤2.5mg^注3)から30 mgを食後単回経口投与したとき、投与後48時間までに、未変化体として尿中に排泄されたのは投与量の0.2%以下であり、本剤は主に代謝により体内から消失することが示された⁹⁾。
健康成人男性11例に¹⁴C標識ルラシドン40 mgを食後単回経口投与したとき、尿中及び糞中放射能排泄率はそれぞれ投与量の9.19～19.1%及び67.2～80.1%であった^4),5)（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者27例（軽度：クレアチニンクリアランス50 mL/min以上80 mL/min以下9例、中等度：30 mL/min以上50 mL/min未満9例、重度：30 mL/min未満9例）に本剤40 mgを食後単回投与したとき、健康成人に比べて、血清中ルラシドンのAUC_0-∞は腎機能障害が軽度、中等度及び重度でそれぞれ1.5倍、1.9倍及び2.0倍に上昇し、C_maxは1.4倍、1.9倍及び1.5倍に上昇した¹⁰⁾（外国人データ）。,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者15例（軽度：Child-Pugh分類クラスA 6例、中等度：クラスB 6例、重度：クラスC 3例）に、本剤20 mgを食後単回投与したとき、血清中ルラシドンのAUC_0-∞は健康成人に比べて軽度では1.3倍、中等度では1.8倍、重度では3.0倍^注1)に上昇した。肝機能障害の程度はC_maxに影響しなかった¹¹⁾（外国人データ）。,,

   注1) AUC_0-∞の比は算出不能であったため、AUC_0-lastの比を示した。

3. 16.6.3 高齢者

   65歳以上の健康高齢男性12例及び健康非高齢男性8例に本剤20 mgを食後単回投与したとき、血清中ルラシドン濃度は、高齢者では非高齢者よりT_maxが約1.7倍長く、C_maxが0.7倍に低下したが、AUC_0-48は同程度であった。高齢者では非高齢者に比べて吸収が遅れる傾向が認められたが、吸収量は変わらないと考えられた¹²⁾。

   血清中ルラシドンの薬物動態パラメータ

   	例数	Cmax (ng/mL)	AUC0-48 (ng・h/mL)	Tmaxa) (h)	t1/2 (h)
   健康高齢者	12	22.53±10.90	97.93±41.96	2.00（1.0-4.0）	19.87±4.05
   健康非高齢者	8	31.56±12.98	86.11±29.44	1.50（1.0-2.0）	29.96±12.91
   平均値±標準偏差、a)中央値（範囲）

1. 16.7.1 併用薬がルラシドンの薬物動態に与える影響

   併用薬及び用法・用量		例数	本剤の 用法・用量	ルラシドンの 薬物動態パラメータの比 （併用時/本剤単独時）
   				Cmax	AUC
   ケトコナゾール13)注2) （強いCYP3A4阻害剤） ,	400 mg/日 5日間	10	10 mg単回注3)	6.8	9.3
   ジルチアゼム14)注2) （CYP3A4阻害剤）	240 mg/日 5日間	10	20 mg単回	2.1	2.2
   リファンピシン15)注2) （強いCYP3A4誘導剤） ,	600 mg/日 8日間	20	40 mg単回	0.15	0.19
   リチウム16)注2)	600 mg 1日2回 8日間	20	120 mg/日注3) 定常状態	0.92	1.1
   注2) 外国人データ

2. 16.7.2 ルラシドンが併用薬の薬物動態に与える影響

   リチウム600 mg を1日2回反復投与した後の定常状態でのトラフの血清中リチウム濃度は、本剤120 mg^注3)を 1日1回反復投与で併用した定常状態においても、治療濃度範囲である0.6～1.2 mmol/Lに維持されていた¹⁶⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 薬物代謝酵素の誘導及び阻害

   ヒト新鮮肝細胞を用いた検討で、ルラシドンはCYP酵素（CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4）に対する誘導能をほとんど示さなかった¹⁷⁾。ヒト肝ミクロソームを用いた検討でルラシドンは、CYP1A2、CYP2B6、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4に対して顕著な阻害能を示さなかった。CYP2C8、CYP2C9及びCYP2C19に対しては阻害作用（IC₅₀は5.9～7.4 μmol/L）を示した¹⁸⁾（in vitro）が、臨床用量では上記CYP酵素を阻害しないと考えられた。

4. 16.7.4 トランスポーター

   Caco-2細胞又はトランスポーター発現系細胞を用いた検討で、ルラシドンはP糖蛋白、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3の基質ではないことが示された^19),20)（in vitro）。
   また、BCRP、OAT3、OCT1、OCT2及びMATE1の活性に対しては阻害作用（IC₅₀ は0.498～2.57 µmol/L）を示し、OAT1、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K及びBSEPの活性に対しても弱く阻害作用を示した（IC₅₀ > 10 µmol/L）²¹⁾（in vitro）が、本剤をこれらトランスポーターの基質薬剤と併用投与しても、臨床用量では併用薬の取り込み及び排泄を阻害しないと考えられた。

   注3) 本剤の承認された用量は1日1回20～80 mgである。

• 〈統合失調症〉
  1. 17.1.1 国際共同第3相試験（1）

     急性期の統合失調症患者457例（日本人患者197例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤40 mg、80 mg又はプラセボを1日1回食後に6週間投与したとき、mITT集団のPositive and Negative Syndrome Scale（以下、PANSS）合計スコア変化量は下表のとおりであった（Mixed Model for Repeated Measures（以下、MMRM）解析）²²⁾。

     投与6週後におけるPANSS合計スコアのベースラインからの変化量
     （mITT集団^a）、MMRM解析）

     投与群	例数	PANSS合計スコア		プラセボ群との比較b)
     		ベースライン	投与6週後におけるベースラインからの変化量b)	群間差 ［95%信頼区間］	両側p値c)
     		平均値 ± 標準偏差	最小二乗平均値 ± 標準誤差
     プラセボ群	142	101.5 ± 14.1	-13.1 ± 1.72	－	－
     本剤40mg群	145	102.8 ± 16.3	-17.9 ± 1.72	-4.8［-9.52, 0.00］	0.050
     本剤80mg群	152	101.0 ± 15.9	-17.3 ± 1.67	-4.2［-8.91, 0.50］	－
     a) 主要な解析集団。試験計画時に、有効性評価への影響を考慮して、ロラゼパム又は他の睡眠導入剤を服用後12時間以内のデータを除外する規定とした。 b) 共変量として実施医療機関、評価時期、ベースライン値、投与群及び投与群と評価時期の交互作用を含み、共分散構造をunstructuredとしたMMRMによる解析に基づく。 c) 多重性の調整には閉検定手順（40 mg→80 mg）を用いた。

     本剤の副作用発現頻度は40 mg群で39.3%（59/150例）、80 mg群で36.4%（56/154例）であり、主な副作用はアカシジア（40 mg群、80 mg群の順に以降同様、6.0%、9.7%）、悪心（6.0%、3.2%）、嘔吐（5.3%、2.6%）、傾眠（5.3%、2.6%）等であった。

  2. 17.1.2 国際共同第3相試験（2）

     急性期の統合失調症患者483例（日本人患者107例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤40 mg又はプラセボを1日1回夕食後に6週間投与したとき、本剤40 mg群のベースラインからのPANSS合計スコアは投与6週後でプラセボと比較して有意に改善した［p<0.001、MMRM解析］²³⁾。なお、二重盲検試験の本剤40 mg群でPANSS合計スコアの改善が20%未満であった患者のうち、本剤40 mg又は80 mgを可変用量で12週間継続投与した長期投与試験での最頻投与量が40 mg及び80 mgであった患者集団では、長期投与試験のベースラインから最終評価（LOCF）までのPANSS合計スコア変化量は−6.2±16.67及び−10.7±13.83であった²⁴⁾。

     投与6週後におけるPANSS合計スコアのベースラインからの変化量
     （ITT集団、MMRM解析）

     投与群	例数	PANSS合計スコア		プラセボ群との比較a)
     		ベースライン	投与6週後におけるベースラインからの変化量a)	群間差 ［95%信頼区間］	両側p値
     		平均値 ± 標準偏差	最小二乗平均値 ± 標準誤差
     プラセボ群	233	101.7 ± 11.45	-12.7 ± 1.15	－	－
     本剤40mg群	245	102.8 ± 11.04	-19.3 ± 1.10	-6.6 [-9.7, -3.5]	<0.001
     a) 共変量として実施医療機関、評価時期、ベースライン値、投与群及び投与群と評価時期の交互作用を含み、共分散構造をunstructuredとしたMMRMによる解析に基づく。

     二重盲検試験の本剤40 mg群の副作用発現頻度は27.9%（69/247例）、主な副作用はアカシジア（4.0%）、頭痛（4.0%）、統合失調症（4.0%）、不眠症（3.6%）、傾眠（2.8%）等であった。長期投与試験の本剤の副作用発現頻度は全体で34.6%（100/289例）、主な副作用はアカシジア（6.6%）、悪心（3.5%）、血中プロラクチン増加（3.5%）、頭痛（2.8%）、統合失調症（2.4%）、便秘（2.4%）、不眠症（2.1%）、パーキンソニズム（2.1%）等であった。

• 〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉
  1. 17.1.3 国際共同第3相試験

     大うつ病エピソードを有する双極I型障害患者525例（日本人患者179例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤20～60 mg、80～120 mg^注4)又はプラセボを1日1回夕食後に6週間投与したとき、ベースラインから投与6週後のMontgomery-Asberg Depression Rating Scale（以下、MADRS）合計スコア変化量は下表のとおりであった。本剤20～60 mg群でMADRS合計スコアの変化量はプラセボ群と比較して有意に大きかった（20～60 mg群　調整p=0.007、MMRM解析）²⁵⁾。

     投与6週後におけるMADRS合計スコアのベースラインからの変化量
     （ITT集団、MMRM解析）

     投与群	例数	MADRS合計スコア		プラセボ群との比較a)
     		ベースライン	投与6週後におけるベースラインからの変化量a)	群間差 ［95%信頼区間］	調整 p値b)
     		平均値 ± 標準偏差	最小二乗平均値 ± 標準誤差
     プラセボ群	171	30.9 ± 5.39	-10.6 ± 0.72	－	－
     本剤20～60 mg群	182	30.6 ± 5.57	-13.6 ± 0.69	-2.9 [-4.9, -1.0]	0.007
     本剤80～120 mg群注1）	169	30.8 ± 5.09	-12.6 ± 0.73	-2.0 [-4.0, 0.1]	0.057
     a) 共変量として実施医療機関、評価時期、ベースライン値、投与群及び投与群と評価時期の交互作用を含み、共分散構造をunstructuredとしたMMRMによる解析に基づく。 b) Hochberg法を用いて多重性を調整。

     本剤20～60 mg群の副作用発現頻度は38.6%（71/184例）、主な副作用はアカシジア（13.0%）、悪心（6.5%）等であった。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   統合失調症患者又は統合失調感情障害患者（外国人）にルラシドン120 mg/日又は600 mg/日^注5)（600 mg/日は漸増投与）を1 日1 回11 日間経口投与したとき、QTc 間隔のベースラインからの変化量の90%信頼区間の上限値は、ルラシドン120 mg/日及び600 mg/日でそれぞれ最大14.7 msec（投与2 時間後）及び11.5 msec（投与4 時間後）であった²⁶⁾。

   注4) 本剤の双極性障害におけるうつ症状の改善で承認された用量は1日1回20～60 mgである。
   注5) 本剤の承認された用量は1日1回20～80 mgである。

ルラシドンはドパミンD₂受容体、セロトニン5-HT_2A、5-HT_1A及び5-HT₇受容体に対して結合親和性を示す⁸⁾。ルラシドンはドパミンD₂受容体アンタゴニスト作用、セロトニン5-HT_2Aアンタゴニスト作用、5-HT₇受容体アンタゴニスト作用及びセロトニン5-HT_1A受容体部分アゴニスト作用を併せ持ち⁸⁾、これらの薬理作用が臨床における有用性に寄与しているものと考えられる（in vitro）。

ルラシドンは陽性症状の指標と考えられているラットメタンフェタミン誘発運動過多を抑制し⁸⁾、認知機能障害の指標と考えられているスコポラミン/MK-801誘発性の受動的回避試験におけるステップスルー潜時の短縮を改善した²⁷⁾。また、ラットマイクロダイアリシスにおいて、認知機能や陰性症状に対する改善作用及び抗うつ作用発現との関連が示唆されている前頭前皮質でのドパミン遊離量を増加させた²⁸⁾。

ルラシドンはラット恐怖条件付けすくみ行動評価、ラットフォーゲル型水飲みコンフリクト試験、ラット電撃プローブ埋め隠し試験及びラット社会相互行動評価でうつ・不安症状の指標とされる行動変化を抑制又は改善した²⁹⁾。