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1. 9.1.1 心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者

   一過性の血圧降下があらわれることがある。

2. 9.1.2 パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者

   錐体外路症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣閾値を低下させるおそれがある。

4. 9.1.4 自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

   症状を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

   血糖値が上昇することがある。,

6. 9.1.6 脱水・栄養不良状態等を伴う身体的疲弊のある患者

   悪性症候群が起こりやすい。

7. 9.1.7 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。

血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に使用すること。一般に生理機能が低下しており、錐体外路症状等の副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、使用を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある。

2. 11.1.2 遅発性ジスキネジア（頻度不明）

   長期使用により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、使用中止後も症状が持続することがある。

3. 11.1.3 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがある。このような場合には使用を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

6. 11.1.6 無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）

   肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、ALP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 高血糖（0.1%）、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）

   高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがある。口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、使用を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。,

1. 14.1.1 包装袋を開封せず交付すること。［本剤の品質は光の影響を受ける。］
2. 14.1.2 貼り替えの際には先に貼付した製剤を除去したことを十分に確認するよう患者及びその家族に指導すること。［貼付している製剤を除去せずに新たな製剤を貼付した場合、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。］

1. 14.2.1 本剤の貼付による皮膚刺激を避けるため、貼付箇所を毎回変更すること。
2. 14.2.2 創傷面又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位は避けて貼付すること。
3. 14.2.3 貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと。

1. 14.3.1 本剤を使用するまでは包装袋を開封せず、開封後は速やかに貼付すること。
2. 14.3.2 本剤をハサミ等で切って使用しないこと。
3. 14.3.3 本剤を使用する際には、ライナーを剥がして使用すること。
4. 14.3.4 貼り替えの際には先に貼付した製剤を除去したことを十分に確認すること。

1. 14.4.1 本剤が皮膚から一部剥離し粘着力が弱くなった場合は、サージカルテープ等で縁を押さえること。本剤が剥離した場合は、再貼付又は必要に応じて新しいものを貼付すること。
2. 14.4.2 使用済みの製剤は接着面を内側にして貼り合わせた後、小児の手の届かないところに安全に廃棄すること。［貼付24時間後も製剤中に本剤の成分が残っている。］

1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
2. 15.1.2 **外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、類薬の非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。なお、本剤との関連性については検討されておらず、明確ではない。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

1. 15.2.1 動物実験（イヌ）で制吐作用が認められたため、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある。
2. 15.2.2 げっ歯類（マウス、ラット）に104週間経口投与したがん原性試験において、マウス（1mg/kg/日以上）で乳腺腫瘍、下垂体腫瘍、ラット（1mg/kg/日）で乳腺腫瘍の発生頻度の上昇が認められた。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。
3. 15.2.3 動物実験（モルモット）で皮膚光感作性が認められている。

1. 16.1.1 単回貼付（健康成人）

   健康成人12例に本剤40mgを上背部に24時間単回貼付したとき、血漿中ブロナンセリン濃度は貼付約25時間後に最高濃度（C_max）に達し、以後緩やかに減少した¹⁾。

   Cmax （ng/mL）	AUC0-last （ng·h/mL）	tmax※ （h）	t1/2 （h）
   0.42±0.09	13.16±2.77	25.3 (22.0-27.0)	41.9±17.0
   平均値±標準偏差、※ 中央値 (最小値‐最大値)

   

2. 16.1.2 反復貼付（健康成人）

   健康成人9例に本剤40mgに相当する用量を1日1回10日間背部に反復貼付したとき、平均血漿中ブロナンセリン濃度は、7日間でほぼ定常状態に達したと考えられた。定常状態でのブロナンセリン濃度の日内変動は小さく、最終（10回）貼付時のブロナンセリン濃度の最大値（C_max）と最小値（C_min）の比は平均1.25であった²⁾。

   	Cmax (ng/mL)	Cmin (ng/mL)	AUC0-24 (ng·h/mL)	tmax※ (h)	t1/2 (h)
   初回貼付時	0.41±0.25	0.31±0.18	9.82±5.37	24.0 (18-24)	−
   最終貼付時	0.96±0.41	0.78±0.36	21.05±9.40	24.0 (18-28)	46.4±11.3
   平均値±標準偏差、※ 中央値 (最小値‐最大値)

   

3. 16.1.3 反復貼付（統合失調症患者）

   統合失調症患者に本剤40mg又は80mgを胸部、腹部、背部のいずれかに1日1回反復貼付したときの平均血漿中ブロナンセリン濃度は、用量に比例して増加した。また、貼付1及び2週後の濃度は、いずれの用量でも貼付6週後の濃度の60%及び80%程度だったことから、本剤を統合失調症患者に反復貼付した時の血漿中ブロナンセリン濃度は、貼付後2週間程度でほぼ定常状態に達すると考えられた³⁾。

   貼付群	本剤40mg		本剤80mg
   時期	例数	濃度 （ng/mL）	例数	濃度 （ng/mL）
   1週後	187	0.67±0.38	192	1.32±0.76
   2週後	175	0.88±0.52	184	1.83±0.98
   6週後	162	1.16±0.81	169	2.23±1.31
   平均値±標準偏差

1. 16.3.1 血清蛋白結合率

   99.7%以上（in vitro、ヒト血清、10ng/mL～2μg/mL、平衡透析法）^4),5),6)

1. 16.4.1 主な代謝産物

   7,8位の各水酸化体及びこれらのグルクロン酸抱合体
   N-脱エチル体⁷⁾

2. 16.4.2 代謝経路

   ブロナンセリンは、ピペラジン環のN-脱エチル化及びN-オキシド化、シクロオクタン環の酸化、これに続く抱合反応あるいはピペラジン環の開環など広範に代謝される⁸⁾。

3. 16.4.3 代謝酵素

   ブロナンセリンは、主としてCYP3A4で代謝されると考えられる⁸⁾(in vitro)。

1. 16.5.1 排泄経路

   尿中及び糞便中

2. 16.5.2 排泄率

   健康成人6例に¹⁴C-ブロナンセリン4mgを朝食2時間後単回経口投与したとき、尿中及び糞便中には、それぞれ投与放射能量の約59%及び約30%が排泄された。尿中に未変化体は認められず、主代謝物として数種類のグルクロン酸抱合体が存在した。また、糞便中には未変化体が少量（糞便中放射能量の5%未満）認められた^7),9)（外国人データ）。

本剤を貼付したとき、ブロナンセリンは初回通過効果を受けないため、ブロナンセリン経口剤を投与したときに比べ、CYP3A4阻害剤・誘導剤併用時の薬物動態への影響は小さいと考えられる。

1. 16.7.1 ブロナンセリン経口剤にエリスロマイシン併用時の薬物動態

   （健康成人12例にブロナンセリン2mg^注1)を朝食後経口投与）¹⁰⁾

   	Tmax （h）a）	Cmax （ng/mL）b）	t1/2 （h）b）	AUClast （ng・h/mL）b）
   単独投与時	2（1-3）	0.26±0.11	14.9±8.5	1.94±1.03
   併用投与時c）	3（2-3）	0.63±0.24	27.0±11.0	4.93±1.65
   a）中央値（最小値-最大値）、b）平均値±標準偏差 c）ブロナンセリン投与7日前より投与前日までエリスロマイシン1,200mg/日（分4）を反復経口投与し、ブロナンセリン投与時はエリスロマイシン300mgを併用

2. 16.7.2 ブロナンセリン経口剤にケトコナゾール併用時の薬物動態

   （健康成人12例にブロナンセリン2.5mg^注1)を朝食後経口投与（外国人データ））¹¹⁾

   	Tmax （h）a）	Cmax （ng/mL）b）	t1/2 （h）b）	AUClast （ng・h/mL）b）
   単独投与時	3（1-5）	0.32±0.13	20.9±9.0	2.60±1.39
   併用投与時c）	4.3（2-5）	4.22±2.05	18.2±5.5	45.17±22.82
   a）中央値（最小値-最大値）、b）平均値±標準偏差 c）ブロナンセリン投与7日前より投与当日までケトコナゾール400mg/日反復経口投与

   注1) ブロナンセリン経口剤の承認された1回用量は4mgから、1日用量は通常8～16mg、最大24mgである。

1. 17.1.1 国際共同第3相試験

   急性期の統合失調症患者を対象にプラセボ対照の二重盲検治療期（6週間）と非盲検治療期［52週間（日本）、28週間（日本以外）］から構成される国際共同第3相試験を実施した。
   
   二重盲検治療期で、580例（日本人患者164例を含む）に本剤40mg、80mg又はプラセボを1日1回6週間貼付した。modified Intention-to-treat（以下、mITT）集団のベースラインからの6週時のPositive and Negative Syndrome Scale（以下、PANSS）合計スコア変化量は次のとおりであった。本剤40mg群及び80mg群共に、PANSS合計スコアはベースラインから減少し、その変化量はプラセボ群と比較して有意に大きかった。

   貼付群	例数a)	PANSS合計スコア
   		ベースライン （平均値± 標準偏差）	変化量（最小二乗平均±標準誤差）b)
   			6週時におけるベースラインからの変化量	プラセボ群との比較
   				群間差 [95%信頼区間]	調整p値c)
   プラセボ	189	99.5 ±13.84	-10.8 ±1.47
   本剤40mg	196	101.6 ±15.55	-16.4 ±1.43	-5.6 ±2.04 [-9.6, -1.6]	0.007
   本剤80mg	192	101.5 ±14.76	-21.3 ±1.41	-10.4 ±2.03 [-14.4, -6.4]	< 0.001
   a) mITT集団 b) Mixed Model for Repeated Measuresによる解析 c) Hochbergの方法を用いて多重性を調整

   

   非盲検治療期は二重盲検治療期を完了した患者を対象に継続して実施し、431例（日本人患者102例を含む）に本剤を1日1回、40mg、60mg又は80mgの漸増漸減法で貼付した。28週時までのPANSS合計スコアの推移は下表のとおりであった。

   評価 時期	二重盲検治療期 プラセボ群			二重盲検治療期 40mg群			二重盲検治療期 80mg群
   	例 数	PANSS 合計 スコア	ベースラインからの変化量	例 数	PANSS 合計 スコア	ベースラインからの変化量	例 数	PANSS 合計 スコア	ベースラインからの変化量
   開始時	131	84.6± 19.98	-	143	80.1± 19.23	-	157	78.1± 20.28	-
   12週時	104	68.7± 20.38	-15.3± 18.58	109	65.9± 17.83	-11.8± 13.55	126	67.5± 19.03	-10.3± 12.88
   28週時	83	62.1± 21.04	-23.1± 20.73	91	59.3± 17.81	-18.5± 16.09	114	60.8± 20.06	-17.0± 14.10
   平均値±標準偏差

   安全性解析対象例521例中（日本人患者139例を含む）、副作用（臨床検査値異常を含む）が310例（日本人患者94例を含む）（59.5%）に認められた。主な副作用はパーキンソン症候群（14.0%）、アカシジア（10.9%）、適用部位紅斑（7.7%）等であった³⁾。

2. 17.1.2 国内第3相長期投与試験

   国内の統合失調症患者を対象に、本剤への直接切り替えによる非盲検52週間長期投与試験を実施した（1日1回、40mg、60mg又は80mgの漸増漸減法）。ロナセン錠単剤6週間投与を経て本剤貼付を開始したコホート、及びすぐに本剤貼付を開始したコホートのPANSS合計スコアは下表のとおりであった。

   評価時期	ロナセン錠単剤6週間投与後に 本剤を52週間貼付したコホート			すぐに本剤を52週間貼付した コホート
   	例数	PANSS 合計スコア	ベースラインからの変化量	例数	PANSS 合計スコア	ベースラインからの変化量
   ロナセン錠投与前ベースライン	108	65.7 ±22.19	―
   ベースライン	97a)	63.6 ±21.23 a)	―	103	67.5 ±21.34	―
   6週時	80	62.9 ±20.63	-0.6 ±5.41	95	63.3 ±19.92	-3.3 ±7.18
   12週時	75	61.1 ±20.79	-1.9 ±5.92	88	61.7 ±20.87	-4.9 ±10.42
   28週時	67	60.3 ±22.20	-1.2 ±10.29	69	59.7 ±20.70	-7.9 ±12.52
   52週時	57	56.0 ±19.00	-3.5 ±8.41	60	57.0 ±21.58	-9.2 ±15.08
   最終評価時（LOCF）b)	97	63.5 ±22.98	-0.1 ±11.59	103	64.1 ±23.79	-3.4 ±15.30
   平均値±標準偏差 a) ロナセン錠投与6週時 b) Last Observation Carried Forwardによる解析

   治療継続率（95%信頼区間）は、ロナセン錠単剤6週間投与後に本剤を52週間貼付したコホートの28週で64.9%（54.6～73.5）、52週で58.8%（48.3～67.8）、すぐに本剤を52週間貼付したコホートの28週で66.0%（56.0～74.3）、52週で57.3%（47.2～66.2）であった。
   
   安全性解析対象例200例中、副作用（臨床検査値異常を含む）が137例（68.5%）に認められた。主な副作用は適用部位紅斑（22.0%）、プロラクチン上昇（14.0%）、パーキンソン症候群（12.5%）、適用部位そう痒感（10.0%）、アカシジア（9.0%）、不眠（8.0%）等であった。
   
   なお、ロナセン錠単剤6週間投与後に本剤貼付を開始したコホートでは、下表に示す用量でロナセン錠から本剤へ切り替えた¹²⁾。

   ロナセン錠最終投与量	本剤開始貼付量
   8 mg/日	40 mg/日
   12 mg/日	60 mg/日
   16 mg/日	80 mg/日

In vitro受容体結合試験において、ブロナンセリンはドパミンD₂受容体サブファミリー（D₂、D₃）及びセロトニン5-HT_2A受容体に対して親和性を示し、完全拮抗薬として作用した。また、ブロナンセリンはアドレナリンα₁、ヒスタミンH₁、ムスカリンM₁及びM₃等の受容体に対して主作用であるドパミンD₂受容体サブファミリー（D₂、D₃）及びセロトニン5-HT_2A受容体への親和性に比べて低い親和性を示した^13),14),15)。

動物実験において、次の薬理作用が認められている。