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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。イルベサルタンによる腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。イルベサルタンにより高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 **心不全のある患者

   非虚血性心筋症による重度心不全患者^注1) を対象とした海外臨床試験において、プラセボ群と比較してアムロジピン投与群で肺水腫の発現頻度が高かったとの報告がある¹⁾。

   注1) アムロジピンの承認された効能又は効果は「高血圧症」及び「狭心症」である。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   過度の降圧により腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 肝機能障害のある患者、特に胆汁性肝硬変及び胆汁うっ滞のある患者

   増量時には慎重に投与すること。アムロジピンは主として肝臓で代謝されるため、肝機能障害のある患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC）が増大することがある。アムロジピン高用量（10mg）において副作用の発現頻度が高くなる可能性がある。イルベサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。,,

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性

   *妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^2),3)。

   *本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) *本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) *次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • *妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • *妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • *妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の奇形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。アムロジピンは動物実験で妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが認められている⁴⁾。,

授乳しないことが望ましい。イルベサルタンでは動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められている。また、動物実験（ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験）の50mg/kg/日以上で哺育期間において出生児の体重増加抑制が認められている。アムロジピンではヒト母乳中へ移行することが報告されている⁵⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。アムロジピンは、高齢者での体内動態試験で血中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が認められている。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、咽頭、舌等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 高カリウム血症（頻度不明）
3. 11.1.3 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,

4. 11.1.4 腎不全（頻度不明）
5. 11.1.5 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、ALP、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 低血糖（頻度不明）

   脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止すること。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

8. 11.1.8 無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
9. 11.1.9 房室ブロック（頻度不明）

   徐脈、めまい等の初期症状があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

因果関係は明らかではないが、アムロジピンによる治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

1. 16.1.1 生物学的同等性

   健康成人男性24例にイルベサルタン/アムロジピン100mg/10mgを配合錠又は単剤併用にて空腹時単回経口投与した場合の血漿中イルベサルタン及び血清中アムロジピンの薬物動態は以下の図及び表のとおりであった。イルベサルタン及びアムロジピンの薬物動態を配合錠と単剤併用で比較した結果、両成分とも生物学的に同等であった⁷⁾。

   

   

   	イルベサルタン		アムロジピン
   	配合錠	単剤併用	配合錠	単剤併用
   Cmax （ng/mL）	2,115.9 ±621.4	2,010.4 ±524.6	5.29 ±0.92	5.26 ±0.72
   AUC0-t （ng・hr/mL）	8,635.8 ±2,768.4	8,426.4 ±2,233.0	197.19 ±34.24	198.58 ±38.25
   Tmax （hr）	1.31 ±0.64	1.35 ±0.74	6.3 ±1.1	5.9 ±0.9
   T1/2 （hr）	11.145 ±3.810	9.437 ±2.413	37.72 ±5.90	38.72 ±7.34
   平均値±標準偏差、n＝24 AUC0-t:イルベサルタンは0～48時間値、アムロジピンは0～96時間値

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性16例にイルベサルタン/アムロジピン100mg/10mg配合錠を単回経口投与（空腹時又は食後）した場合、空腹時投与と比べて食後投与のイルベサルタン及びアムロジピンのC_max及びAUCに差はみられなかった⁸⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   イルベサルタンのヒト血清蛋白結合率及びアムロジピンのヒト血漿蛋白結合率はいずれも約97%であった（in vitro）。

イルベサルタンは、主としてCYP2C9による酸化的代謝とグルクロン酸抱合により代謝される。ヒト肝ミクロソームを用いて、CYP活性に対するイルベサルタンの阻害作用について検討した結果、CYP1A2、CYP2D6及びCYP2E1に対しては阻害せず、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9及びCYP3A4に対して阻害作用が認められたものの、いずれも阻害の程度は弱かった^9),10),11)（in vitro）。
健康成人16例にアムロジピン5mgを単回経口投与した場合、24時間までに認められた主たる尿中代謝体はジヒドロピリジン環の酸化したピリジン環体及びその酸化的脱アミノ体であった。

健康成人においてイルベサルタンの未変化体尿中排泄率は約0.3～1.3%であった。また、健康成人に¹⁴C-標識イルベサルタンを経口投与した場合、放射能の約20%は尿中に排泄され、約54%は糞中に排泄された¹²⁾（外国人データ）。
健康成人6例にアムロジピンとして2.5mg又は5mgを単回経口投与した場合、尿中に未変化体として排泄される割合は小さく、いずれの投与量においても尿中未変化体排泄率は投与後24時間までに投与量の約3%、144時間までに約8%であった¹³⁾。
また、健康成人2例に¹⁴C-標識アムロジピン15mgを単回経口投与した場合、投与後12日までに投与放射能の59.3%が尿中に23.4%が糞中に排泄され、投与後72時間までの尿中放射能の9%が未変化体であった。その他に9種の代謝物が認められた¹⁴⁾（外国人データ）。
なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽・中等度（9例）、高度（10例）の腎機能障害患者にイルベサルタン100mgを1日1回8日間反復経口投与した場合、腎機能正常者と比較してC_max、AUCに有意な差はみられなかった。血液透析中の患者を含め、腎機能障害患者に投与した場合にも蓄積傾向はほとんどないことが示唆された¹⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽・中等度の肝硬変患者10例に、イルベサルタン300mg^注4)を空腹時1日1回7日間反復経口投与したとき、健康成人と比較してC_max、AUCに有意な差はみられなかった。また蓄積傾向がほとんどないことも示唆された¹⁶⁾（外国人データ）。
   成人肝硬変患者（Child A、Bクラス）5例にアムロジピンとして2.5mgを単回経口投与した場合、健康成人に比較して、投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T_1/2、AUCはやや高値を示したが有意差は認められなかった¹⁷⁾。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢者（65～80歳、男性10例、女性10例）と若年者（18～35歳、男性10例）にイルベサルタン25mg^注4)を1日1回反復経口投与した場合、C_maxに有意な差はみられなかったが、AUCは若年者と比べて50～68%上昇することが示された¹⁸⁾（外国人データ）。
   老年高血圧患者（平均年齢79.7歳、男性2例、女性4例）にアムロジピンとして5mgを単回経口投与した場合、若年健康成人（平均年齢22.3歳、男性6例）に比較してC_max及びAUCは有意に高値を示したが、T_1/2に有意差は認められなかった。また、8日間反復経口投与した場合、老年者の血清中アムロジピン濃度は若年者よりも高く推移したが、そのパターンは若年者に類似しており、老年者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった¹⁹⁾。

1. 16.7.1 配合剤有効成分間の相互作用

   健康成人男性24例にイルベサルタン300mg^注4)及びアムロジピンとして10mgを併用して経口単回投与した場合のイルベサルタンとアムロジピンの薬物動態は各単剤投与後と差はなく、イルベサルタンとアムロジピンの間に薬物動態に関する相互作用は認められなかった²⁰⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   イルベサルタン100mgの単独投与で血圧コントロールが不十分な本態性高血圧症患者を対象に、イルベサルタン/アムロジピン100mg/0mg、100mg/5mg又は100mg/10mgを8週間併用投与した二重盲検比較試験の結果は次表のとおりであった。
   トラフ時坐位収縮期血圧変化量、トラフ時坐位拡張期血圧変化量ともに、100mg/5mg投与群は100mg/0mg投与群に比べ、また、100mg/10mg投与群は100mg/0mg投与群及び100mg/5mg投与群に比べ有意な差が認められた²¹⁾。

   投与群 IRB/AML		100mg/0mg （n＝121）	100mg/5mg （n＝123）	100mg/10mg （n＝116）
   収縮期 血圧	ベースライン	153.33±9.84	152.58±10.27	152.59±9.67
   	最終評価時	148.10±14.87	133.81±14.19	127.75±11.88
   	変化量	－5.23±11.48	－18.77±11.22	－24.84±10.86
   拡張期 血圧	ベースライン	97.10±5.77	96.92±5.75	97.44±6.44
   	最終評価時	93.33±10.58	83.79±9.51	79.30±8.57
   	変化量	－3.76±8.14	－13.13±7.75	－18.14±7.62
   140/90mmHg 達成割合		22.3% （27/121）	60.2% （74/123）	83.6% （97/116）
   単位:mmHg（平均値±標準偏差）

   対象:イルベサルタン100mgを8～10週間投与後に収縮期血圧140mmHg以上かつ拡張期血圧90mmHg以上であった本態性高血圧症患者
   IRB:イルベサルタン、AML:アムロジピン
   二重盲検期以降の副作用発現頻度は、100mg/0mg投与群では8.9%（11/123例）、100mg/5mg投与群では11.4%（14/123例）、100mg/10mg投与群では15.5%（18/116例）であった。主な副作用（発現頻度が2%以上）は、100mg/10mg投与群のALT増加2.6%（3/116例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験

   アムロジピン5mgの単独投与で血圧コントロールが不十分な本態性高血圧症患者を対象に、イルベサルタン/アムロジピン0mg/5mg又は100mg/5mgを8週間併用投与した二重盲検比較試験の結果は次表のとおりであった。
   トラフ時坐位収縮期血圧変化量、トラフ時坐位拡張期血圧変化量ともに、100mg/5mg投与群は0mg/5mg投与群に比べ有意な差が認められた²¹⁾。

   投与群 IRB/AML		0mg/5mg （n＝149）	100mg/5mg （n＝143）
   収縮期 血圧	ベースライン	148.72±7.86	148.32±7.39
   	最終評価時	141.96±12.69	133.98±14.16
   	変化量	－6.76±11.16	－14.34±11.99
   拡張期 血圧	ベースライン	94.67±4.34	94.76±4.55
   	最終評価時	88.78±9.36	83.61±10.40
   	変化量	－5.89±7.92	－11.15±9.66
   140/90mmHg 達成割合		32.2% （48/149）	57.3% （82/143）
   単位:mmHg（平均値±標準偏差）

   対象:アムロジピンとして5mgを8～10週間投与後に収縮期血圧140mmHg以上かつ拡張期血圧90mmHg以上であった本態性高血圧症患者
   IRB:イルベサルタン、AML:アムロジピン
   二重盲検期以降の副作用発現頻度は、0mg/5mg投与群では5.3%（8/151例）、100mg/5mg投与群では9.0%（13/144例）であった。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   イルベサルタン100mg、アムロジピン5mg又は10mgの単独投与で血圧コントロールが不十分な本態性高血圧症患者を対象に、イルベサルタン/アムロジピン100mg/5mg配合錠又は100mg/10mg配合錠を52週間投与した試験の結果は次表のとおりであった。
   忍容性に問題はなく、最終評価時の収縮期血圧変化量は－22.7mmHgと良好な血圧が維持された²²⁾。

   対象		IRB100mg又はAML5mg 不十分例		AML10mg 不十分例	全体
   開始時用量 最終評価時用量 IRB/AML		100mg/5mg		100mg/10mg	（n＝492）
   		100mg/5mg （n＝208）	100mg/10mg （n＝221）	100mg/10mg （n＝61）
   収縮期 血圧	ベースライン	148.68±7.98	158.44±13.20	152.23±10.61	153.48±11.84
   	最終評価時	128.01±10.39	132.16±10.57	135.45±9.60	130.77±10.67
   	変化量	－20.66±11.46	－26.28±13.84	－16.78±10.61	－22.70±12.92
   拡張期 血圧	ベースライン	95.08±4.82	99.83±8.47	96.75±5.79	97.42±7.15
   	最終評価時	80.68±8.04	82.30±8.89	84.84±7.68	81.92±8.47
   	変化量	－14.40±7.94	－17.53±9.12	－11.91±5.65	－15.51±8.47
   単位:mmHg（平均値±標準偏差）

   対象:イルベサルタン100mg、アムロジピン5mg又は10mgを5～8週間投与後に収縮期血圧140mmHg以上かつ拡張期血圧90mmHg以上であった本態性高血圧症患者
   全体の集計にはAML10mg不十分例で最終投与量が100mg/5mgの患者2例を含む
   IRB:イルベサルタン、AML:アムロジピン
   副作用発現頻度は16.9%（84/496例）であった。主な副作用は末梢性浮腫で、100mg/5mg投与時が0.5%（2/432例）、100mg/10mg投与時が2.6%（8/306例）であった。

1. 18.1.1 イルベサルタン

   In vitro試験においてウサギ摘出大動脈のアンジオテンシンⅡ（AⅡ）誘発収縮を特異的に抑制し、in vivo試験（ラット、イヌ、サル）においてもAⅡ誘発昇圧反応に対して抑制作用を示した。In vitro結合試験から、その抑制作用はAⅡ受容体に対する競合的拮抗に基づくものであり、更にAⅡタイプ1受容体（AT₁受容体）選択的であることが示唆された。その他の受容体には親和性を示さず、アンジオテンシン変換酵素も阻害しなかった^{23),24),25),26),27),28)}。

2. 18.1.2 アムロジピン

   細胞膜の電位依存性カルシウムチャネルに選択的に結合し、細胞内へのCa²⁺の流入を減少させて冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる²⁹⁾。そのカルシウム拮抗作用は緩徐に発現するとともに持続性を示し、また心抑制作用が弱く血管選択性を示すことが認められている²⁹⁾。

高血圧自然発症ラットにイルベサルタンとアムロジピンを併用して投与すると、それぞれの単独投与と比較して降圧作用の増強が認められた³⁰⁾。